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Cilostazol comprimidos, 50 mg y 100 mg CONTRAINDICACIÓN Cilostazol y varios de sus metabolitos son inhibidores de la fosfodiesterasa III. Varios medicamentos con este efecto farmacológico han causado disminución de la supervivencia en comparación con el placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase III-IV. Tabletas cilostazol está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier gravedad. DESCRIPCIÓN Cilostazol es un derivado de quinolinona que inhibe la fosfodiesterasa celular (más específico para la fosfodiesterasa III). La fórmula molecular de cilostazol es C 20 H 27 N 5 O 2. y su peso molecular es 369.47. Cilostazol es 6- [4- (1-ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il) butoxi] (1 H) - quinolinona -3,4-dihidro-2, CAS-73963-72-1. La fórmula estructural es: Cilostazol se produce como blanco a los cristales de color hueso o como un polvo cristalino que es ligeramente soluble en metanol y etanol, y es prácticamente insoluble en agua, N HCl 0,1, y NaOH 0,1 N. Tablets Cilostazol para la administración oral están disponibles en 50 mg y 100 mg comprimidos redondos, debossed blancos. Cada comprimido, además del ingrediente activo, contiene los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y goma de celulosa modificada. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción El mecanismo de los efectos de Cilostazol tabletas sobre los síntomas de claudicación intermitente no se entiende completamente. Cilostazol y varios de sus metabolitos son el AMP cíclico (cAMP) de la fosfodiesterasa III inhibidores (inhibidores de PDE III), que inhiben la actividad de la fosfodiesterasa y suprimir la degradación de cAMP con un aumento resultante en AMPc en las plaquetas y los vasos sanguíneos, lo que conduce a la inhibición de la agregación de plaquetas y la vasodilatación, respectivamente . Cilostazol inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria inducida por una variedad de estímulos, incluyendo la trombina, ADP, colágeno, ácido araquidónico, epinefrina, y el esfuerzo cortante. Efectos sobre los lípidos plasmáticos circulantes han sido examinados en los pacientes que tomaban cilostazol. Después de 12 semanas, en comparación con placebo, cilostazol 100 mg b. i.d. produjo una reducción en los triglicéridos de 29,3 mg / dl (15%) y un aumento en el colesterol HDL de 4 mg / dl (≌10%). Efectos cardiovasculares Cilostazol afecta tanto a los lechos vasculares y la función cardiovascular. Se produce la dilatación no homogénea de los lechos vasculares, con una mayor dilatación en camas femorales que en vertebral, carótida o las arterias mesentéricas superior. arterias renales no fueron sensibles a los efectos de cilostazol. En los perros o monos cinomolgos, cilostazol aumentó la frecuencia cardíaca, la fuerza contráctil del miocardio, y el flujo sanguíneo coronario, así como la automaticidad ventricular, como sería de esperar para un inhibidor de PDE III. la contractilidad ventricular izquierda se aumenta con dosis requeridas para inhibir la agregación de plaquetas. A-V de conducción se aceleró. En los seres humanos, la frecuencia cardíaca aumentó de manera proporcional a la dosis en una media de 5,1 y 7,4 latidos por minuto en los pacientes tratados con 50 mg y 100 b. i.d. respectivamente. En 264 pacientes evaluados con monitores Holter, numéricamente más pacientes tratados con cilostazol-tuvieron aumentos en las extrasístoles ventriculares y eventos de taquicardia ventricular no sostenida que los pacientes tratados con placebo; los aumentos no estaban relacionados con la dosis. farmacocinética El cilostazol se absorbe después de la administración oral. Una comida rica en grasas aumenta la absorción, con un aumento de aproximadamente el 90% de la C max y un aumento del 25% en el AUC. La biodisponibilidad absoluta no se conoce. El cilostazol se metaboliza ampliamente por hepáticos del citocromo P-450 3A4 enzimas, sobre todo, con gran parte metabolitos excretados en la orina. Dos metabolitos son activos, con un metabolito que aparece a representar al menos el 50% de la farmacológico (inhibición de la PDE III) la actividad después de la administración de cilostazol. Farmacocinética son aproximadamente proporcionales a la dosis. Cilostazol y sus metabolitos activos tienen de eliminación aparente vida media de aproximadamente 11 a 13 horas. Cilostazol y sus metabolitos activos se acumulan alrededor de 2 veces con la administración crónica y alcanzan niveles en sangre en estado estacionario dentro de unos días. La farmacocinética de cilostazol y sus dos principales metabolitos activos fueron similares en sujetos normales y pacientes sanos con claudicación intermitente debido a la enfermedad arterial periférica (PAD). El perfil de concentración plasmática-tiempo SEM media en estado de equilibrio después de dosis múltiples de 100 mg Comprimidos Cilostazol b. i.d. se muestra a continuación: Distribución La proteína plasmática y eritrocitaria Encuadernación Cilostazol es obligado 95% a 98% de proteína, preferentemente a la albúmina. El porcentaje medio de unión de 3,4-deshidro-cilostazol es del 97,4% y para 4 'transhydroxy-cilostazol es del 66%. La insuficiencia hepática leve no afectó a la proteína de unión. La fracción libre de cilostazol fue 27% mayor en los sujetos con insuficiencia renal que en los voluntarios normales. El desplazamiento de cilostazol de las proteínas plasmáticas de eritromicina, quinidina, warfarina, y omeprazol no fue clínicamente significativa. Metabolismo y excreción Cilostazol se elimina predominantemente por metabolismo y posterior de la excreción urinaria de los metabolitos. Sobre la base de estudios in vitro, las isoenzimas principales implicados en el metabolismo del cilostazol son CYP3A4 y, en menor medida, CYP2C19. La enzima responsable del metabolismo de 3,4-deshidro-cilostazol, el más activo de los metabolitos, es desconocido. Tras la administración oral de 100 mg de cilostazol radiomarcado, 56% de los analitos totales en plasma se cilostazol, 15% era de 3,4-deshidro-cilostazol (4 a 7 veces más activo que cilostazol), y 4% era de 4'-trans - hidroxi-cilostazol (una quinta parte tan activa como cilostazol). La principal vía de eliminación fue a través de la orina (74%), mientras que el resto se excreta en las heces (20%). Ninguna cantidad medible de cilostazol sin cambios se excretó en la orina, y menos del 2% de la dosis se excreta como 3,4-deshidro-cilostazol. Alrededor del 30% de la dosis se excreta en la orina en forma de 4'-trans-hidroxi-cilostazol. El resto se excreta en forma de metabolitos otros, ninguno de los cuales ha superado el 5%. No hubo evidencia de la inducción de microenzymes hepáticas. Poblaciones especiales Edad y género Los espacios libres orales total y sin unir, ajustados por peso corporal, de cilostazol y sus metabolitos no fueron significativamente diferentes con respecto a la edad y / o género a través de un rango de edad de 50 a 80 años de edad. Los fumadores El análisis farmacocinético poblacional sugiere que fumar disminuye la exposición de cilostazol en un 20%. Insuficiencia hepática La farmacocinética de cilostazol y sus metabolitos fueron similares en pacientes con enfermedad hepática leve, en comparación con sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no han sido estudiados. Insuficiencia renal La actividad farmacológica total de cilostazol y sus metabolitos fue similar en sujetos con asma leve a moderada insuficiencia renal y en sujetos normales. insuficiencia renal grave aumenta los niveles de metabolitos y altera la unión de la proteína de origen y metabolitos. La actividad farmacológica prevista, sin embargo, sobre la base de las concentraciones plasmáticas y en relación PDE III que inhiben la potencia de la droga madre y metabolitos, apareció con pocos cambios. Los pacientes en diálisis no se han estudiado, pero, es poco probable que el cilostazol se puede eliminar de manera eficiente mediante diálisis debido a su alta unión a proteínas (95% a 98%). Farmacocinéticas y farmacodinámicas Interacciones farmacológicas Cilostazol podría tener interacciones farmacodinámicas con otros inhibidores de la función plaquetaria y farmacocinéticas interacciones debido a los efectos de otros fármacos sobre su metabolismo por el CYP3A4 o CYP2C19. Una dosis reducida de cilostazol se debe considerar cuando se toma de forma concomitante con inhibidores de CYP3A4 o CYP2C19. Cilostazol no parece inhibir el CYP3A4 (ver farmacocinéticas y farmacodinámicas Interacciones farmacológicas. Lovastatina). Aspirina A corto plazo (≤ 4 días), la coadministración de aspirina con cilostazol aumentó la inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP en un 22% a un 37% en comparación con aspirina o cilostazol sola. A corto plazo (≤ 4 días), la coadministración de aspirina con cilostazol aumentó la inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ácido araquidónico en un 20% en comparación con el cilostazol sola y en un 48% en comparación con la aspirina sola. Sin embargo, la co-administración a corto plazo de la aspirina con cilostazol tuvo un impacto clínicamente significativo sobre PT, TTPa, o el tiempo de hemorragia en comparación con la aspirina sola. Efectos de la coadministración a largo plazo en la población general son desconocidos. En ocho ensayos aleatorios, controlados con placebo, doble ciego clínicos, la aspirina se administró junto con cilostazol con 201 pacientes. Las dosis más frecuentes y significan duración de la terapia con aspirina fueron de 75 a 81 mg al día durante 137 días (107 pacientes) y 325 mg al día durante 54 días (85 pacientes). No hubo un aumento aparente en la incidencia de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban cilostazol y aspirina en comparación con los pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de ácido acetilsalicílico. La warfarina Los citocromo P-450 isoenzimas que intervienen en el metabolismo de R-warfarina son CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 y, y en el metabolismo de S-warfarina, CYP2C9. Cilostazol no inhibió ya sea el metabolismo o los efectos farmacológicos (PT, aPTT, tiempo de sangrado, o agregación de plaquetas) de R - y S-warfarina después de una sola dosis de 25 mg de warfarina. El efecto de la administración de dosis múltiples concomitante de warfarina y cilostazol sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de ambos fármacos se desconoce. clopidogrel Las dosis múltiples de clopidogrel no aumentan significativamente la concentración plasmática en estado estacionario de cilostazol. Los inhibidores de CYP3A4 Los inhibidores potentes de CYP3A4 Una dosis de cebado de ketoconazol 400 mg (un fuerte inhibidor de CYP3A4), se dio un día antes de la administración conjunta de dosis únicas de 400 mg de ketoconazol y cilostazol 100 mg. Este régimen aumentó la Cmax cilostazol en un 94% y el AUC en un 117%. Otros inhibidores potentes de CYP3A4, tales como itraconazol, fluconazol, miconazol, fIuvoxamine, fluoxetina, nefazodona y sertralina, se espera que tenga un efecto similar (véase Dosis y vía de administración). Inhibidores moderados del CYP3A4 1. La eritromicina y otros antibióticos macrólidos: La eritromicina es un moderadamente potente inhibidor del CYP3A4. La administración conjunta de eritromicina 500 mg q 8h con una dosis única de 100 mg de cilostazol aumento de cilostazol Cmax en un 47% y el AUC en un 73%. La inhibición del metabolismo del cilostazol por la eritromicina aumentó el AUC de 4'-trans-hidroxi-cilostazol en un 141%. Sería de esperar que otros antibióticos macrólidos (por ejemplo, claritromicina), pero no todos (por ejemplo, azitromicina), para tener un efecto similar (véase Dosis y vía de administración). 2. Diltiazem: El diltiazem 180 mg disminuyó el aclaramiento de cilostazol en un 30%. Cilostazol C max aumentó 30% y el AUC aumentó 3. Zumo de pomelo: El zumo de pomelo aumenta la Cmax de cilostazol en un 50%, pero no tuvo efecto en el AUC. Los inhibidores de CYP2C19 omeprazol La coadministración de omeprazol no afectó significativamente el metabolismo de cilostazol, pero la exposición sistémica a 3,4-deshidro-cilostazol se incrementó en un 69%, probablemente el resultado de una potente inhibición de omeprazol de CYP2C19 (ver Dosis y vía de administración). quinidina La administración concomitante de quinidina con una dosis única cilostazol 100 mg no alteró la farmacocinética de cilostazol. lovastatina La administración concomitante de cilostazol con lovastatina disminuye cilostazol C ss. max y AUC τ en un 15%. También hay una disminución, aunque no significativa, en las concentraciones de metabolitos de cilostazol. La coadministración de cilostazol con lovastatina aumenta lovastatina y β-la hidroxi lovastatina AUC de aproximadamente 70%. Esto es más probable clínicamente insignificantes. ESTUDIOS CLÍNICOS La capacidad de cilostazol a mejorar la distancia caminada en pacientes con claudicación intermitente estable se estudió en ocho grandes ensayos aleatorios, controlados con placebo, doble ciego de una duración de 12 a 24 semanas usando dosis de 50 mg b. i.d. (N = 303), 100 mg b. i.d. (N = 998), y placebo (N = 973). La eficacia se determina principalmente por el cambio en la máxima distancia de la línea de base (en comparación con cambiar con placebo) en una de varias pruebas de esfuerzo estandarizadas. En comparación con los pacientes tratados con placebo, los pacientes tratados con cilostazol 50 o 100 mg b. i.d. experimentado mejoras estadísticamente significativas en las distancias a pie tanto de la distancia antes de la aparición del dolor de la claudicación y la distancia antes de los síntomas limitantes del ejercicio sobrevenidas (máxima distancia). El efecto de cilostazol a poca distancia se ve ya en el primer punto de observación en la terapia de dos o cuatro semanas. La siguiente figura muestra la mejoría media por ciento en la máxima distancia a pie al final del estudio para cada uno de los ocho estudios. Porcentaje medio mejoría en la distancia máxima de caminata en el final del estudio para los ocho aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de ensayos clínicos. En los ocho ensayos clínicos, el rango de mejoría en la distancia máxima a pie en los pacientes tratados con cilostazol 100 mg b. i.d. expresada como el porcentaje en el cambio medio desde la línea de base, fue de 28% a 100%. Los cambios correspondientes en el grupo de placebo fueron -10% a 41%. El Deterioro Cuestionario Corta, que se administró en seis de los ocho ensayos clínicos, se evalúa el impacto de una intervención terapéutica sobre la capacidad de caminar. En un análisis conjunto de los seis ensayos, los pacientes tratados con cualquiera de cilostazol 100 mg b. i.d. o 50 mg b. i.d. reportado mejoras en su velocidad al caminar y caminar la distancia en comparación con el placebo. Las mejoras en el rendimiento de caminar se observaron en las diversas subpoblaciones evaluadas, incluyendo los definidos por sexo, el tabaquismo, la diabetes mellitus, la duración de la enfermedad arterial periférica, la edad y el uso concomitante de bloqueadores beta o de antagonistas del calcio. Cilostazol no se ha estudiado en pacientes con claudicación rápidamente progresiva o en pacientes con dolor en la pierna en reposo, úlceras en las piernas isquémicas o gangrena. No se han evaluado sus efectos a largo plazo sobre la preservación del miembro y la hospitalización. A, doble ciego, aleatorizado, estudio de Fase IV controlado con placebo se realizó para evaluar los efectos a largo plazo de cilostazol, con respecto a la mortalidad y la seguridad, en 1439 pacientes con claudicación intermitente y sin insuficiencia cardíaca. El ensayo se detuvo antes de tiempo debido a las dificultades de inscripción y una tasa de mortalidad global inferior a la esperada. Con respecto a la mortalidad, los 36 meses de Kaplan-Meier tasa de eventos observada para las muertes en el fármaco en estudio con un tiempo medio de fármaco de estudio de 18 meses fue del 5,6% (IC del 95%: del 2,8 al 8,4%) en el cilostazol y el 6,8% (95 IC del 1,9% hasta el 11,5%) en el grupo placebo. Estos datos parecen ser suficiente para excluir un aumento del 75% en el riesgo de mortalidad en cilostazol, que era el a priori hipótesis de estudio. INDICACIONES Y USO Tablets Cilostazol están indicados para la reducción de los síntomas de claudicación intermitente, como se indica por un aumento de la distancia a pie. CONTRAINDICACIONES Cilostazol y varios de sus metabolitos son inhibidores de la fosfodiesterasa III. Varios medicamentos con este efecto farmacológico han causado disminución de la supervivencia en comparación con el placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase III-IV. Tabletas cilostazol está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier gravedad. Tabletas cilostazol está contraindicado en pacientes con trastornos hemostáticos o hemorragia patológica activa, como la hemorragia por úlcera péptica y hemorragia intracraneal. Cilostazol Tablets inhibe la agregación plaquetaria de una manera reversible. Tabletas cilostazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de sus componentes. PRECAUCIONES Reacciones adversas hematológicas Los casos raros se han reportado de trombocitopenia o leucopenia progresar a agranulocitosis cuando cilostazol no se interrumpió inmediatamente. La agranulocitosis, sin embargo, era reversible tras la suspensión de cilostazol. El uso con clopidogrel Existe poca información con respecto a la eficacia o la seguridad del uso concomitante de cilostazol y clopidogrel, una agregación plaquetaria fármaco inhibidor indicado para su uso en pacientes con enfermedad arterial periférica. A pesar de que no se puede determinar si existía un efecto aditivo sobre los tiempos de hemorragia durante la administración concomitante con cilostazol y clopidogrel, se recomienda precaución para el control de los tiempos de sangrado durante la administración concomitante. Información para los pacientes Por favor, consulte el prospecto para el paciente. Se debe advertir a los pacientes: para leer el folleto de información Cilostazol tabletas cuidadosamente antes de comenzar la terapia y para releerlo cada vez que se renueva la terapia en caso de que la información ha cambiado. El cilostazol tomar tabletas por lo menos una media hora antes o dos horas después de comer. que los efectos beneficiosos de Cilostazol tabletas sobre los síntomas de claudicación intermitente puede no ser inmediata. A pesar de que el paciente puede experimentar el beneficio de 2 a 4 semanas después del inicio del tratamiento, puede ser necesario un tratamiento de hasta 12 semanas antes de que se experimenta un efecto beneficioso. Insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no se han estudiado en ensayos clínicos. Se recomienda especial precaución al cilostazol se usa en este tipo de pacientes. Insuficiencia renal Los pacientes en diálisis no se han estudiado, pero, es poco probable que el cilostazol se puede eliminar de manera eficiente mediante diálisis debido a su alta unión a proteínas (95 a 98%). Se recomienda especial precaución al cilostazol se usa en pacientes con insuficiencia renal grave: depuración estimada de creatinina de 25 ml / min. Interacciones con la drogas Desde el cilostazol es extensamente metabolizada por el citocromo P-450 isoenzimas, se debe tener precaución cuando se administra conjuntamente con cilostazol inhibidores de CYP34, tales como ketoconazol y eritromicina o inhibidores de CYP2C19 como el omeprazol. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que el omeprazol y eritromicina aumentó significativamente la exposición sistémica de cilostazol y / o sus metabolitos principales. Los estudios farmacocinéticos mostraron mayores concentraciones de cilostazol entre los pacientes tratados actualmente con diltiazem, un inhibidor de CYP3A4 (ver Farmacología clínica. farmacocinéticas y farmacodinámicas Interacciones farmacológicas). Cilostazol no significa, sin embargo, parece causar aumento de los niveles sanguíneos de fármacos metabolizados por CYP3A4, ya que no tuvo efecto sobre la lovastatina, un fármaco con metabolismo muy sensible a la inhibición de CYP3A4. Utilizar con otros agentes antiplaquetarios Cilostazol inhibe la agregación plaquetaria, pero de una manera reversible. Se recomienda precaución en pacientes con riesgo de sangrado de la cirugía o procesos patológicos. La agregación plaquetaria vuelve a la normalidad dentro de las 96 horas de detención cilostazol. Se recomienda precaución en pacientes que reciben tanto cilostazol y cualquier otro agente antiplaquetario, o en pacientes con trombocitopenia. toxicidad cardiovascular La administración repetida por vía oral de cilostazol a los perros (30 o más mg / kg / día durante 52 semanas, 150 o más mg / kg / día durante 13 semanas, y 450 mg / kg / día durante 2 semanas), produjo lesiones cardiovasculares que incluyen endocardial hemorragia, depósito de hemosiderina y fibrosis en el ventrículo izquierdo, hemorragia en el derecho de la pared auricular, hemorragia y necrosis del músculo liso en la pared de la arteria coronaria, engrosamiento de la íntima de la arteria coronaria, y arteritis coronaria y periarteritis. A la dosis más baja asociada con lesiones cardiovasculares en el estudio de 52 semanas, la exposición sistémica (AUC) al cilostazol no unido fue inferior a la observada en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 100 mg b. i.d. lesiones similares han sido reportados en los perros tras la administración de otros agentes inotrópicos positivos (incluyendo inhibidores de PDE III) y / o agentes vasodilatadores. No hay lesiones cardiovasculares se observaron en ratas después de 5 o 13 semanas de administración de cilostazol a dosis de hasta 1500 mg / kg / día. A esta dosis, las exposiciones sistémicas (AUCs) a cilostazol no unido sólo había alrededor de 1,5 y 5 veces (ratas machos y hembras, respectivamente) la exposición visto en humanos a la dosis humana máxima recomendada. lesiones cardiovasculares también no se observaron en ratas después de 52 semanas de administración de cilostazol a dosis de hasta 150 mg / kg / día. A esta dosis, las exposiciones sistémicas (AUCs) a cilostazol no unido fueron aproximadamente 0,5 y 5 veces (ratas machos y hembras, respectivamente) la exposición en humanos a la dosis humana máxima recomendada. En ratas hembra, AUC cilostazol fueron similares al 150 y 1.500 mg / kg / día. lesiones cardiovasculares también no se observaron en monos después de la administración oral de cilostazol durante 13 semanas a dosis de hasta 1800 mg / kg / día. Mientras que esta dosis de cilostazol produce efectos farmacológicos en los monos, los niveles de cilostazol en plasma fueron menores que los observados en humanos que recibieron la dosis máxima humana recomendada, y los que se observan en los perros que recibieron dosis asociadas con lesiones cardiovasculares. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La administración dietética de cilostazol a ratas y ratones machos y hembras de hasta 104 semanas, a dosis de hasta 500 mg / kg / día en ratas y 1000 mg / kg / día en ratones, reveló ninguna evidencia de potencial carcinogénico. Las dosis máximas administradas en ambos estudios eran de rata y ratón, sobre una base exposición sistémica, menos de la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada de la droga. Cilostazol dio negativo en la mutación de genes de bacterias, la reparación del ADN bacteriano, mamífero mutación génica de células, y el ratón en ensayos de aberración cromosómica de médula ósea in vivo. Fue, sin embargo, asociado con un aumento significativo en aberraciones cromosómicas en el ensayo de células in vitro ovario de hámster chino. Cilostazol no afectó el comportamiento de apareamiento o la fertilidad de las ratas macho y hembra a dosis de hasta 1.000 mg / kg / día. A esta dosis, las exposiciones sistémicas (AUCs) a cilostazol no unido fueron menos de 1,5 veces en los hombres, y cerca de 5 veces en las mujeres, la exposición en humanos a la dosis humana máxima recomendada. El embarazo Embarazo categoría C. En un estudio en ratas de toxicidad para el desarrollo, la administración oral de 1000 mg de cilostazol / kg / día se asoció con una disminución del peso fetal y la incidencia de enfermedad cardiovascular, renal y anomalías esqueléticas (septal ventricular, arco aórtico, y anomalías de la arteria subclavia aumentado; la dilatación de la pelvis renal; 14ª costilla y por retraso en la osificación). A esta dosis, la exposición sistémica al cilostazol no unida en ratas preñadas fue de aproximadamente 5 veces la exposición en humanos a la dosis humana máxima recomendada. Una mayor incidencia de defecto septal ventricular y osificación retardada también se observaron a 150 mg / kg / día (5 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de la exposición sistémica). En un estudio de toxicidad para el desarrollo de conejo, una mayor incidencia de retraso en la osificación del esternón se observó a dosis tan bajas como 150 mg / kg / día. En conejos no embarazadas dado 150 mg / kg / día, la exposición al cilostazol no unido fue considerablemente inferior a la observada en humanos con la dosis humana máxima recomendada, y la exposición al 3,4-deshidro-cilostazol fue apenas detectable. Cuando el cilostazol se administró a ratas durante la última etapa del embarazo y la lactancia, una mayor incidencia de nacidos muertos peso al nacer y la disminución de la progenie se ve a dosis de 150 mg / kg / día (5 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de la exposición sistémica). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las madres lactantes Transferencia de cilostazol a la leche ha sido reportado en animales de laboratorio (ratas). Debido al riesgo potencial para los lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el cilostazol. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de cilostazol en pacientes pediátricos. uso geriátrico Del número total de sujetos (N = 2,274) en los estudios clínicos de cilostazol, el 56 por ciento eran mayores de 65 años de edad y más, mientras que el 16 por ciento eran 75 años de edad y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Los estudios farmacocinéticos no han revelado efectos relacionados con la edad en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de cilostazol y sus metabolitos. REACCIONES ADVERSAS Los eventos adversos fueron evaluados en ocho ensayos clínicos comparativos con placebo con 2274 pacientes expuestos a 50 o 100 mg b. i.d. cilostazol (N = 1301) o placebo (N = 973), con una duración media del tratamiento de 127 días para los pacientes en cilostazol y 134 días para los pacientes tratados con placebo. El único efecto adverso que resulta en la interrupción del tratamiento en ≥3% de los pacientes tratados con cilostazol 50 o 100 mg b. i.d. fue el dolor de cabeza, que se produjo con una incidencia de 1,3%, 3,5% y 0,3% en los pacientes tratados con 50 mg de cilostazol b. i.d. 100 mg b. i.d o placebo, respectivamente. Otras causas frecuentes de interrupción incluyen palpitaciones y diarrea, tanto en el 1,1% de cilostazol (todas las dosis) frente al 0,1% para el placebo. Los eventos adversos más frecuentes, que ocurren en ≥2% de los pacientes tratados con cilostazol 50 o 100 mg b. i.d. se muestran en la tabla (a continuación). Otros eventos vistos con una incidencia de ≥2%, pero que se produjeron en el grupo de placebo al menos con tanta frecuencia como en el 100 mg b. i.d. grupo, fueron: astenia, hipertensión, vómitos, calambres en las piernas, hiperestesia, parestesia, disnea, erupción cutánea, hematuria, infección del tracto urinario, síndrome gripal, angina de pecho, artritis, y la bronquitis. AA más frecuentemente notificados (incidencia ≥2%) en pacientes tratados con 50 mg de cilostazol b. i.d. o 100 mg b. i.d. y produciendo a un ritmo en los 100 mg b. i.d. Grupo que más arriba en pacientes con placebo Eventos adversos (EA) por sistema corporal Cilostazol 50 mg b. i.d. (N = 303)% Cilostazol 100 mg b. i.d. (N = 998)% eventos adversos menos frecuentes (2%) que fueron experimentados por los pacientes expuestos al cilostazol 50 mg b. i.d. o 100 mg b. i.d. en los ocho ensayos clínicos controlados y que ocurrieron con una frecuencia en los 100 mg b. i.d. grupo mayor que en el grupo placebo, independientemente de la relación con el fármaco sospechoso, se enumeran a continuación. Cuerpo como un todo. Escalofríos, edema facial, fiebre, edema generalizado, malestar general, rigidez de cuello, dolor pélvico, hemorragia retroperitoneal. Cardiovascular. La fibrilación auricular, aleteo auricular, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco, hemorragia, hipotensión, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, arritmia nodal, hipotensión postural, taquicardia supraventricular, síncope, venas varicosas, vasodilatación, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular . Digestivo. La anorexia, la colelitiasis, la colitis, úlcera duodenal, duodenitis, hemorragia esofágica, esofagitis, el aumento de la GGT, gastritis, gastroenteritis, hemorragia de las encías, hematemesis, melena, úlcera péptica, absceso periodontal, hemorragia rectal, úlcera de estómago, edema de la lengua. Endocrino. Diabetes mellitus. Sistema hemático y linfático. Anemia, equimosis, anemia por deficiencia de hierro, policitemia, púrpura. Trastornos metabólicos y nutricionales. Aumento de la creatinina, la gota, hiperlipemia, hiperuricemia. Musculoesquelético. Artralgia, dolor óseo, bursitis. Nervioso. La ansiedad, el insomnio, la neuralgia. Respiratorio. Asma, epistaxis, hemoptisis, neumonía, sinusitis. Piel y apéndices. La piel seca, forunculosis, hipertrofia de la piel, urticaria. Órganos de los sentidos. La ambliopía, ceguera, conjuntivitis, diplopía, dolor de oídos, hemorragia ocular, hemorragia retiniana, tinnitus. Urogenital. La albuminuria, la cistitis, la frecuencia urinaria, hemorragia vaginal, vaginitis. Experiencia post-comercialización Los siguientes eventos se han reportado espontáneamente a partir de la experiencia post-comercialización en todo el mundo desde el lanzamiento de cilostazol en los EE. UU.. La sangre y del sistema linfático Trastornos: La agranulocitosis, anemia aplásica, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, la tendencia al sangrado Trastornos cardíacos: Torsades de pointes, prolongación del intervalo QTc (. Torsades de pointes y prolongación del intervalo QTc se produjeron en pacientes con trastornos cardíacos, por ejemplo, bloqueo auriculoventricular completo, insuficiencia cardiaca y bradyarrythmia, cuando son tratados con cilostazol cilostazol fue utilizado debido a su acción cronotrópica positiva) Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal Trastornos generales y el lugar de administración: dolor, dolor de pecho, sofocos Trastornos hepatobiliares: Disfunción hepática / pruebas de función hepática, ictericia Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: hematoma extradural y hematoma subdural Investigaciones: glucosa en sangre, aumento de ácido úrico en sangre, recuento de plaquetas disminuido, recuento de glóbulos blancos disminuye, aumento del BUN (urea en sangre aumenta), aumento de la presión arterial Trastornos del sistema nervioso: La hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: La hemorragia pulmonar, neumonía intersticial De la piel y del tejido subcutáneo: Hemorragia subcutánea, prurito, erupciones de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, erupción medicamentosa de la piel (dermatitis medicamentosa) Trastornos vasculares: la trombosis subaguda (estos casos de trombosis subaguda se produjeron en pacientes tratados con aspirina y el uso de cilostazol para la prevención de complicaciones trombóticas después de la colocación de stents coronarios) SOBREDOSIS La información sobre la sobredosis aguda con cilostazol en los seres humanos es limitada. Los signos y síntomas de sobredosis aguda pueden anticiparse a ser los de excesiva efecto farmacológico: fuerte dolor de cabeza, diarrea, hipotensión, taquicardia y arritmias cardíacas, posiblemente. El paciente debe ser observado cuidadosamente y se le dio un tratamiento de apoyo. Desde el cilostazol es altamente unido a proteínas, es poco probable que pueda ser eliminado eficazmente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. La DL50 oral de cilostazol es de 2 g / kg en perros. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis recomendada de Cilostazol comprimidos es de 100 mg b. i.d. tomado por lo menos media hora antes o dos horas después del desayuno y la cena. Una dosis de 50 mg b. i.d. debe ser considerado durante la coadministración de tales inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, la eritromicina y diltiazem, y durante la coadministración de tales inhibidores de CYP2C19 como omeprazol. Los pacientes pueden responder a las 2 a 4 semanas después del inicio de la terapia, pero se puede requerir un tratamiento de hasta 12 semanas antes de que se experimenta un efecto beneficioso. La interrupción del tratamiento Los datos disponibles sugieren que la dosis de cilostazol tabletas puede reducirse o suprimirse sin rebote (es decir hiperagregabilidad de plaquetas). CÓMO SUMINISTRADO Tabletas cilostazol se suministran en forma de comprimidos redondos. El comprimido de 50 mg Marcado con la identificación del producto "54 521" en una cara y lisos en el otro lado. El comprimido de 100 mg Marcado con la identificación del producto "54 757" en una cara y lisos en el otro lado. 0054-0028-21 50 mg comprimido blanco, botella de 60 0054-0044-21 100 mg comprimido blanco, botella de 60 0054-0044-29 100 mg comprimido blanco, botella de 500 Almacenamiento Almacenar a 20F) [Ver Temperatura ambiente controlada USP]. tabletas cilostazol Información para los pacientes Lea todo el prospecto antes de empezar a tomar cilostazol tabletas y cada vez que renueve en caso de que algo ha cambiado. Este folleto no reemplaza discusiones cuidadosas con su médico. Usted y su médico deben hablar Cilostazol comprimidos cuando se empieza a tomarlo y durante las revisiones periódicas. Debe seguir los consejos de su médico sobre cuándo debe hacerse chequeos. ¿Cuáles son las tabletas de Cilostazol? Tabletas cilostazol pueden mejorar los síntomas de los pacientes con una enfermedad llamada claudicación intermitente. ¿Qué es la claudicación intermitente? La claudicación intermitente es el dolor en las piernas que se produce al caminar y desaparece con el reposo. Esto se produce porque el estrechamiento o bloqueo de las arterias disminuye el flujo de sangre a las piernas. La disminución del flujo sanguíneo no proporciona suficiente oxígeno a los músculos de las piernas durante la marcha, lo que resulta en estos calambres dolorosos en las piernas. ¿Qué tratamientos están disponibles para la claudicación intermitente? Los tres principales tratamientos disponibles para la claudicación intermitente son: • Ejercicio. Su médico puede recomendar un programa de ejercicios. • La medicación. Su médico puede prescribir un medicamento como cilostazol tabletas. (Ver ¿Quién no debe tomar Cilostazol tabletas?) • Cirugía.
