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Etiqueta: Pastillas de leflunomida ARAVA-, película revestida . NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en el embalaje exterior del medicamento "href =" # "> Código (s) NDC: 63629-1263-1 Empaquetador: Bryant Ranch preempaque Esta es una etiqueta de reenvasado. Código Fuente NDC (s): 0.088 a 2161 Categoría: PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS HUMANO DE LA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado del marketing: solicitud de nuevo fármaco Información de la etiqueta de drogas Updated 17 de enero de, 2013 Si usted es un consumidor o paciente visite la versión. Contraindicaciones y advertencias El embarazo Debe descartarse el embarazo antes del inicio del tratamiento con Aravá. Arava es contraindicado en mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo confiable fértil. (Ver contraindicaciones y advertencias.) Debe evitar el embarazo durante el tratamiento ARAVA o antes de la finalización de los procesos de eliminación después del tratamiento Aravá. hepatotoxicidad lesiones hepáticas graves, incluyendo insuficiencia hepática mortal, se ha reportado en algunos pacientes tratados con Aravá. Los pacientes con enfermedad preexistente aguda o crónica del hígado, o los que tienen aminotransferasa sérica alanina (ALT) LSN antes de iniciar el tratamiento, no deben ser tratados con la Aravá. Tenga cuidado al Arava se administra con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. El monitoreo de los niveles de ALT se recomienda por lo menos mensualmente durante seis meses después de comenzar de Arava, y después cada 6-8 semanas. Si se produce la elevación de ALT 3 veces el LSN, interrumpir la terapia ARAVA mientras se investiga la causa probable de la elevación de ALT por una estrecha observación y pruebas adicionales. Si indujo-leflunomida probable, comenzar lavado colestiramina y supervisar las pruebas hepáticas semanales hasta normalizado. Si la lesión hepática inducida por la leflunomida es poco probable debido a alguna otra causa probable se ha encontrado, la reanudación de la terapia ARAVA puede ser considerado. (Ver ADVERTENCIAS - HEPATOTOXICIDAD.) ARAVA (leflunomida) es un inhibidor de la síntesis de pirimidina. El nombre químico de la leflunomida es N - (4 'trifluorometilfenil) -5-metilisoxazol-4-carboxamida. Tiene una fórmula empírica C 12 H 9 F 3 N 2 O 2. un peso molecular de 270,2 y la siguiente fórmula estructural: ARAVA está disponible para la administración oral en forma de comprimidos que contienen 10, 20, o 100 mg de fármaco activo. En combinación con leflunomida son los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, crospovidona, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, polietilenglicol, povidona, almidón, talco, dióxido de titanio y óxido férrico amarillo (20 mg única tableta). Mecanismo de acción Leflunomida es un agente inmunomodulador isoxazol que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa (una enzima implicada en la síntesis de pirimidina de novo) y tiene una actividad antiproliferativa. Varios in vivo y en modelos experimentales in vitro han demostrado un efecto anti-inflamatorio. farmacocinética Después de la administración oral, la leflunomida se metaboliza a un metabolito activo A77 1726 (en lo sucesivo denominado M1) que es responsable de prácticamente la totalidad de su actividad in vivo. Los niveles plasmáticos de leflunomida se ven ocasionalmente, en niveles muy bajos. Estudios de la farmacocinética de la leflunomida han examinado principalmente las concentraciones plasmáticas de este metabolito activo. Absorción Tras la administración oral, los niveles pico del metabolito activo, M1, se produjeron entre 6 - 12 horas después de la dosificación. Debido a la muy larga vida media de M1 ( 2 semanas), se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días en los estudios clínicos para facilitar el rápido logro de niveles de estado estacionario de M1. Sin una dosis de carga, se estima que el logro de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario requeriría casi dos meses de administración. Las concentraciones en plasma resultantes siguientes dos dosis de carga y continuar con la dosificación clínica indican que los niveles plasmáticos M1 son proporcionales a la dosis. Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos para M1 tras la administración de leflunomida a dosis de 5, 10, y 25 mg / día durante 24 semanas a los pacientes (n = 54) con artritis reumatoide (Media SD) (Estudio YU204) Mantenimiento (Carga) Dosis En relación con una solución oral, comprimidos ARAVA son 80% biodisponible. La coadministración de comprimidos de leflunomida con una comida rica en grasas no tuvo un impacto significativo en los niveles plasmáticos M1. Distribución M1 tiene un bajo volumen de distribución (Vss = 0,13 L / kg) y se une ampliamente (el mecanismo y el significado de estos aumentos son desconocidos. Metabolismo La leflunomida se metaboliza a un primario (M1) y muchos metabolitos menores. De estos metabolitos menores, sólo el 4-trifluorometilanilina (TFMA) es cuantificable, que se producen en niveles bajos en el plasma de algunos pacientes. El compuesto original es raramente detectable en plasma. En la actualidad se desconoce el sitio específico del metabolismo de leflunomida. In vivo e in vitro sugieren un papel tanto para la pared gastrointestinal y el hígado en el metabolismo de drogas. No enzima específica ha sido identificada como la principal vía de metabolismo de leflunomida; sin embargo, citosólicas y microsomales fracciones celulares hepáticas han sido identificados como sitios de metabolismo de los fármacos. Eliminación El metabolito activo M1 se elimina por más metabolismo y excreción renal posterior, así como por la excreción biliar directa. En un estudio de 28 días de eliminación del fármaco (n = 3) usando una dosis única de compuesto radiomarcado, aproximadamente el 43% de la radiactividad total fue eliminada en la orina y el 48% fue eliminado en las heces. El análisis posterior de las muestras reveló los metabolitos urinarios primarios ser glucurónidos leflunomida y un derivado de ácido oxalínico de M1. El metabolito fecal primario fue M1. De estas dos vías de eliminación, la eliminación renal es más significativa sobre las primeras 96 horas después de lo cual la eliminación fecal comienza a predominar. En un estudio con la administración intravenosa de M1, el pase se estimó en 31 ml / h. En los pequeños estudios que utilizan carbón activado (n = 1) o colestiramina (n = 3) para facilitar la eliminación del fármaco, el plasma in vivo la vida media de M1 se redujo de 1 semana a aproximadamente 1 día. (Ver PRECAUCIONES - General -. Necesidad de Eliminación de Drogas) reducciones similares en la vida media plasmática se observaron una serie de voluntarios (n = 96) incluidos en los ensayos farmacocinéticos que recibieron colestiramina. Esto sugiere que el reciclaje biliar es un importante contribuyente a la eliminación prolongada vida media de la M1. Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que M1 no es dializable. Poblaciones especiales Género Interacciones con la drogas En estudios de interacción fármaco in vivo han demostrado una falta de una interacción medicamentosa significativa entre leflunomida y los anticonceptivos orales trifásicos, y cimetidina. Estudios in vitro de unión a proteínas indicó que la warfarina no afectó a la unión a proteínas M1. Al mismo tiempo se demostró M1 a causar aumentos que van desde 13 hasta 50% en la fracción libre de diclofenac, ibuprofeno y tolbutamida a concentraciones en el rango clínico. Estudios in vitro del metabolismo de drogas indican que M1 inhibe la CYP 2C9 450, que es responsable del metabolismo de la fenitoína, tolbutamida, warfarina y muchos AINE. M1 se ha demostrado que inhiben la formación de 4'-hydroxydiclofenac de diclofenac in vitro. La importancia clínica de estos hallazgos con respecto a la fenitoína y tolbutamida es desconocida; sin embargo, hubo extensa uso concomitante de AINE en los ensayos clínicos y no se observó efecto diferencial. (Ver Precauciones - Interacciones con otros medicamentos). El metotrexato La coadministración, en 30 pacientes, de ARAVA (100 mg / día 2 días seguidos Unos 10 - 20 mg / día) con metotrexato (10 - 25 mg / semana, con el folato) no revelaron ninguna interacción farmacocinética entre los dos fármacos. Sin embargo, la coadministración aumenta el riesgo de hepatotoxicidad (ver Precauciones - Interacciones de Drogas - hepatotóxicos Drogas). La rifampicina Después de la administración concomitante de una dosis única de ARAVA a los sujetos que recibieron múltiples dosis de rifampicina, se aumentaron los niveles máximos M1 ( 40%) sobre los que se ve cuando se administró solo ARAVA. Debido a la posibilidad de que los niveles de Arava continúan aumentando con dosis múltiples, se debe tener precaución si los pacientes están recibiendo tanto ARAVA y rifampicina. A. ADULTOS La eficacia de Arava en el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) se demostró en tres ensayos controlados que muestran una reducción en los signos y síntomas, y la inhibición del daño estructural. En dos ensayos controlados con placebo, se demostró la eficacia para la mejora de la función física. 1. Reducción de los signos y síntomas El alivio de los signos y síntomas se evaluó mediante el Colegio Americano de Reumatología (ACR) Índice de respuesta 20, un compuesto de clínicos, de laboratorio y medidas funcionales en la artritis reumatoide. An es un paciente que completaron el estudio y era un Servicio de respuesta ACR20 en la terminación del estudio. 2. Inhibición del daño estructural La inhibición del daño estructural en comparación con el control se evaluó mediante el índice de Sharp (Sharp, JT Scoring radiográficos Las anomalías en la artritis reumatoide, radiológicos Clinics of North America, 1996;... Vol 34, pp 233-241), una puntuación compuesta de X - erosiones ray y estrechamiento del espacio articular en manos / muñecas y los pies delanteros. 3. Mejora de la función física Mejora de la función física se evaluó mediante el Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) y el Medical Outcomes Short Form (SF-36). En todos los estudios de monoterapia Arava, una dosis de carga inicial de 100 mg por día durante tres días fue utilizado solamente seguido de 20 mg por día a partir de entonces. US301 ensayo clínico en adultos Estudio US301, un estudio de 2 años, asignó al azar a 482 pacientes con AR activa de una duración mínima de 6 meses para recibir 20 mg / día (n = 182), metotrexato 7,5 mg / semana aumentar a 15 mg / semana (n = 182), o placebo (n = 118). Todos los pacientes recibieron ácido fólico 1 mg dos veces. El análisis primario fue a las 52 semanas de tratamiento ciego de 104 semanas. En general, 235 de los 508 pacientes tratados con asignación al azar (482 en el análisis de datos principal y un adicional de 26 pacientes), continuación en un segundo 12 meses de tratamiento doble ciego (98 leflunomida, metotrexato 101, 36 placebo). dosis Leflunomida continuó a 20 mg / día y la dosis de metotrexato se podría aumentar a un máximo de 20 mg / semana. En total, 190 pacientes (83 leflunomida, metotrexato 80, 27 con placebo) completaron los 2 años de tratamiento doble ciego. La velocidad y el motivo de la baja se resumen en la Tabla 3. Tabla 3: Las retiradas US301 MN301 / 303/305 Ensayo clínico en adultos Estudio aleatorizado MN301 358 pacientes con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg / día (n = 133), sulfasalazina 2,0 g / día (n = 133) o placebo (n = 92). La duración del tratamiento fue de 24 semanas. Una extensión del estudio fue un 6 meses de continuación del MN301 ciego y opcional sin el brazo de placebo, lo que resulta en una comparación de 12 meses de leflunomida y sulfasalazina (MN303 estudio). De los 168 pacientes que completaron 12 meses de tratamiento en MN301 y MN303, 146 pacientes (87%) entraron en un estudio de extensión de 1 año de tratamiento activo de doble ciego (MN305; 60 leflunomida, sulfasalazina 60, 26 con placebo / sulfasalazina). Los pacientes continuaron en la misma dosis diaria de leflunomida o sulfasalazina que habían estado tomando en la terminación de MN301 / 303. Un total de 121 pacientes (53 leflunomida, sulfasalazina 47, 21 con placebo / sulfasalazina) completaron los 2 años de tratamiento doble ciego. los datos de abstinencia en pacientes MN301 / 303/305 se resumen en la Tabla 4. Tabla 4: Las retiradas MN301 estudio / 303/305 * Incluye: perdieron durante el seguimiento, violación del protocolo, el incumplimiento, la retirada voluntaria, la discreción del investigador. MN302 / 304 Ensayo clínico en adultos Estudio aleatorizado MN302 999 pacientes con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg / día (n = 501) o metotrexato en 7,5 mg / semana aumentar a 15 mg / semana (n = 498). La suplementación con folato se utilizó en el 10% de los pacientes. La duración del tratamiento fue de 52 semanas. De los 736 pacientes que completaron 52 semanas de tratamiento en MN302 estudio, 612 (83%) entraron en el, MN304 estudio de extensión de doble ciego de 1 año (292 leflunomida, metotrexato 320). Los pacientes continuaron en la misma dosis diaria de leflunomida o metotrexato que habían estado tomando en la terminación de MN302. Hubo 533 pacientes (256 tratados con leflunomida, metotrexato) 277 que completaron los 2 años de tratamiento doble ciego. los datos de abstinencia en pacientes MN302 / 304, se resume en la Tabla 5. Tabla 5: Los retiros en MN302 / 304 * Incluye: perdieron durante el seguimiento, violación del protocolo, el incumplimiento, la retirada voluntaria, la discreción del investigador. Las retiradas MN302 (año-1) Falta de eficacia Los pacientes que ingresan MN304 Las retiradas MN304 (Año-2) Falta de eficacia Datos de ensayos clínicos 1. Signos y síntomas de la artritis reumatoide El Servicio de respuesta ACR20 en el punto final tarifas se muestran en la Figura 1. ARAVA fue estadística y significativamente superior al placebo en la reducción de los signos y síntomas de la AR mediante el análisis de eficacia primaria, ACR20 de respuesta al final del estudio, en US301 estudio (en la primaria 12 meses de punto final) y MN301 (a los 6 meses de punto final). ACR20 de respuesta a tipos de punto final con el tratamiento ARAVA fueron consistentes entre los 6 y los 12 estudios (41 por mes - 49%). No hay diferencias consistentes fueron demostradas entre leflunomida y metotrexato o entre leflunomida y sulfasalazina. efecto del tratamiento ARAVA era evidente por 1 mes, estabilizado por 3 - 6 meses, y continuó durante todo el curso del tratamiento, como se muestra en la Figura 2. La leflunomida frente a placebo El metotrexato frente a placebo La leflunomida frente a metotrexato La leflunomida frente a placebo La sulfasalazina versus placebo La leflunomida versus sulfasalazina La leflunomida frente a metotrexato * Última observación realizada. ACR50 y ACR70 de respuesta se definen de una manera análoga a la ACR 20 de respuesta, pero el uso de las mejoras de 50% o 70%, respectivamente (Tabla 6). La media de cambio para se muestran los componentes individuales del índice de respuesta ACR en la Tabla 7. Tabla 6. Resumen de Respuesta ACR tarifas * Estudio y Grupo de Tratamiento * Intención de tratar el análisis (ITT), utilizando la última observación realizada técnica (LOCF) para los pacientes que interrumpieron temprano. † N es el número de pacientes de ITT para los cuales estaban disponibles para el cálculo de las tasas indicadas datos adecuados. ‡ p0.02 leflunomida frente a placebo Tabla 7 muestra los resultados de los componentes de los criterios de respuesta ACR para US301, MN301 y MN302. ARAVA fue significativamente superior al placebo en todos los componentes de los criterios de respuesta ACR en el estudio y la US301 MN301. Además, Arava fue significativamente superior al placebo en la mejora de la rigidez matinal, una medida de la actividad de la enfermedad, no se incluye en los criterios de respuesta ACR. No hay diferencias consistentes entre ARAVA se demostraron y los comparadores activos. Tabla 7. Cambio medio en los componentes del índice de respuesta ACR * No controlado con placebo MN301 fuera de Estados Unidos (6 meses) MN302 no estadounidenses (12 meses) * Última observación realizada; Cambio negativo indica una mejora † Basado en la Escala Analógica Visual 28 conjuntos contar ‡ - 0 = mejor; 10 = peor Número de articulaciones doloridas † † hinchada conjunta contar Evaluación global del paciente ‡ ‡ evaluación global del médico La función física / discapacidad (MHAQ / HAQ) Velocidad de sedimentación globular No incluido en el índice de respuesta ACR La rigidez de la mañana (min) Mantenimiento del efecto Después de completar los 12 meses de tratamiento, los pacientes que continuaron con el tratamiento del estudio se evaluaron durante 12 meses adicionales de tratamiento doble ciego (periodo total de tratamiento de 2 años) en los estudios de US301, MN305 y MN304. Las tasas de respuesta ACR a los 12 meses se mantuvieron durante 2 años en la mayoría de los pacientes que continuaron un segundo año de tratamiento. Mejora del valor inicial en los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR también fue sostenido en la mayoría de los pacientes durante el segundo año de tratamiento de Arava en los tres ensayos. 2. Inhibición del daño estructural El cambio desde el inicio hasta el punto final en la progresión de la enfermedad estructural, medida por la puntuación de rayos X Sharp, se muestra en la Figura 3. ARAVA fue estadística y significativamente superior al placebo en la inhibición de la progresión de la enfermedad por el índice de Sharp. No hay diferencias consistentes fueron demostradas entre leflunomida y metotrexato o entre leflunomida y sulfasalazina. L = La leflunomida; M = metotrexato; S = sulfasalazina; P = placebo 3. Mejora de la función física El Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ) para evaluar el funcionamiento y grado de discapacidad física de un paciente. El cambio medio desde el inicio de la capacidad funcional, medida por el índice de discapacidad HAQ (HAQ DI) en el 6 y 12 meses con placebo y ensayos con controles activos se muestra en la Figura 4. ARAVA fue estadística y significativamente superior al placebo en la mejora de la función física. Superioridad sobre el placebo se demostró consistentemente a través de las ocho subescalas HAQ DI (vestirse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades) en los dos estudios controlados con placebo. La Encuesta de Resultados Médicos Formulario Corto 36 (SF-36), una cualidad relacionada con la salud genérica del cuestionario de la vida, se refiere además a la función física. En US301, a los 12 meses, ARAVA proporciona una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo en el Resumen del componente físico (PCS) Puntuación. En un estudio de 6 meses de 263 pacientes con artritis reumatoide activa persistente a pesar de la terapia con metotrexato, y con pruebas de función hepática normales, se añadió la leflunomida a un grupo de 130 pacientes a partir de 10 mg por día y se incrementó a 20 mg según sea necesario. Un aumento de ALT mayor que o igual a tres veces el ULN se observó en 3,8% de los pacientes en comparación con el 0,8% en 133 pacientes continúa en metotrexato con placebo añadió. La inmunosupresión Potencial / Supresión de Médula ósea Arava no se recomienda para pacientes con inmunodeficiencia severa, displasia de médula ósea, o infección grave no controlada. En el caso de que se produzca una infección grave, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con ARAVA y administrar colestiramina o carbón (ver PRECAUCIONES - General - Necesidad de Eliminación de Drogas). Los medicamentos como la leflunomida que tienen potencial de inmunosupresión pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas, especialmente la neumonía por Pneumocystis carinii, la tuberculosis (incluyendo tuberculosis extrapulmonar) y aspergilosis. Las infecciones graves como sepsis, que pueden ser fatales, han sido reportados en pacientes que reciben de Arava, especialmente la neumonía por Pneumocystis carinii y aspergilosis. La mayoría de los informes fueron confundidos con la terapia inmunosupresora concomitante y / o enfermedad comórbida que, además de la enfermedad reumatoide, puede predisponer a los pacientes a la infección. Se han notificado casos raros de pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia en pacientes que reciben ARAVA solo. Estos eventos han sido reportados con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron tratamiento concomitante con metotrexato u otros agentes inmunosupresores, o que habían interrumpido recientemente estas terapias; en algunos casos, los pacientes tenían una historia previa de una anormalidad hematológica significativa. Los pacientes que toman ARAVA deben tener las plaquetas, recuento de glóbulos blancos y de hemoglobina o hematocrito monitoreado al inicio del estudio y mensualmente durante seis meses tras el inicio del tratamiento y cada 6 a 8 semanas a partir de entonces. Si se utiliza con metotrexato concomitante y / o otros agentes inmunosupresores potenciales, seguimiento crónica debe ser mensual. Si hay evidencia de supresión de la médula ósea se produce en una toma Arava paciente, el tratamiento con Arava debe ser detenido, y la colestiramina o carbón debe utilizarse para reducir la concentración plasmática de metabolito activo de leflunomida (ver PRECAUCIONES - General - Necesidad de Eliminación de Drogas). En cualquier situación en la que se tomó la decisión de cambiar de ARAVA a otro agente anti-reumática con un potencial conocido para la supresión hematológica, sería prudente para monitorizar la toxicidad hematológica, porque habrá superposición de la exposición sistémica a ambos compuestos. ARAVA lavado con colestiramina o carbón puede disminuir este riesgo, pero también puede inducir la enfermedad empeora si el paciente había estado respondiendo al tratamiento Aravá. Reacciones de la piel raros casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica han sido reportados en pacientes que reciben Aravá. Si un paciente toma Arava desarrolla alguna de estas condiciones, la terapia de Arava deben detuvo, y se recomienda un procedimiento de eliminación del fármaco. (Ver PRECAUCIONES - General - Necesidad de Eliminación de Drogas). El riesgo de malignidad, particularmente trastornos linfoproliferativos, se incrementa con el uso de algunos medicamentos de inmunosupresión. Hay un potencial de inmunosupresión con Aravá. Sin aparente aumento de la incidencia de enfermedades malignas y trastornos linfoproliferativos se informó en los ensayos clínicos de ARAVA, pero se necesitan estudios más amplios ya más largo plazo para determinar si existe un mayor riesgo de malignidad o trastornos linfoproliferativos con Aravá. El uso en mujeres en edad fértil No hay estudios adecuados y bien controlados que evalúan Arava en mujeres embarazadas. Sin embargo, con base en estudios en animales, la leflunomida puede aumentar el riesgo de muerte o teratogénicos efectos fetales cuando se administra a una mujer embarazada (véase Contraindicaciones). Las mujeres en edad fértil que no deben iniciarse en ARAVA hasta que se descarte el embarazo y se ha confirmado que están utilizando un método anticonceptivo confiable. Antes de iniciar el tratamiento con Arava, los pacientes deben ser aconsejados plenamente en el potencial de grave riesgo para el feto. El paciente debe ser informado de que si hay algún retraso en el inicio de la menstruación o cualquier otra razón para sospechar un embarazo, deben avisar al médico inmediatamente para las pruebas de embarazo y, si es positivo, el médico y el paciente deben discutir el riesgo para el embarazo. Es posible que rápidamente se reducen los niveles plasmáticos del metabolito activo mediante el establecimiento de los procesos de eliminación se describe más adelante en el primer retraso de la menstruación puede disminuir el riesgo para el feto de la Aravá. Tras la interrupción de Arava, se recomienda que todas las mujeres en edad fértil que se someten al procedimiento de eliminación descritos a continuación. Las mujeres que reciben tratamiento ARAVA que deseen quedar embarazadas deben interrumpir el ARAVA y se someten al procedimiento de eliminación descritos a continuación, que incluye la verificación de la M1 niveles plasmáticos del metabolito se espera (0,02 g / ml) de menos de 0,02 mg / L para tener un riesgo mínimo basado en animales disponibles datos. Neuropatía periférica Los casos de neuropatía periférica se han reportado en pacientes que reciben Aravá. La mayoría de los pacientes se recuperaron después de la interrupción del ARAVA, pero algunos pacientes tenían síntomas persistentes. La edad mayor de 60 años, los medicamentos concomitantes neurotóxicos, y la diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente toma Arava desarrolla una neuropatía periférica, considerar la interrupción del tratamiento con Arava y con la realización de los procesos de eliminación. (Ver ADVERTENCIAS -. Procesos de eliminación) Procedimiento de Eliminación de Drogas Se recomienda el siguiente procedimiento de eliminación del fármaco para conseguir no detectables concentraciones plasmáticas (menos de 0,02 mg / L o 0,02 g / ml) después de interrumpir el tratamiento con Arava: 1) Administrar colestiramina 8 gramos 3 veces al día durante 11 días. (Los 11 días no necesitan ser consecutivos a menos que haya una necesidad de reducir el nivel de plasma rápidamente.) 2) Verificar los niveles en plasma de menos de 0,02 mg / L (0,02 g / ml) por dos pruebas separadas al menos 14 días de diferencia. Si los niveles de plasma son más altos que 0,02 mg / L, el tratamiento adicional colestiramina debe ser considerado. Sin el procedimiento de eliminación del fármaco, puede tardar hasta 2 años para alcanzar los niveles de plasma del metabolito M1 menos de 0,02 mg / L debido a la variación individual en la eliminación del fármaco. General Necesidad de Eliminación de Drogas El metabolito activo de la leflunomida se elimina lentamente del plasma. En casos de toxicidad grave de hipersensibilidad de Arava, entre ellos, el uso de un procedimiento de eliminación del fármaco como se describe en esta sección es muy recomendable para reducir la concentración de fármaco más rápidamente después de interrumpir la terapia Aravá. Si la hipersensibilidad es el mecanismo clínica sospechosa, más prolongada colestiramina o carbón administración puede ser necesario para alcanzar aclaramiento rápido y suficiente. La duración puede ser modificada en función del estado clínico del paciente. La colestiramina administrada por vía oral a una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas a tres voluntarios sanos disminución de los niveles plasmáticos de M1 en aproximadamente un 40% en 24 horas y en un 49 a 65% en 48 horas. La administración de carbón activo (polvo en suspensión) por vía oral o por sonda nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas) se ha demostrado reducir las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, M1, un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de eliminación de drogas se pueden repetir si es clínicamente necesario. Respiratorio La enfermedad pulmonar intersticial Se ha informado que durante el tratamiento con leflunomida y se ha asociado con resultados fatales (ver Reacciones adversas). El riesgo de que se produzca es mayor en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente fatal, que puede aparecer de forma aguda en cualquier momento durante la terapia y tiene una presentación clínica variable. Nueva aparición o empeoramiento de los síntomas pulmonares, como tos y disnea, con o sin fiebre asociada, pueden ser una razón para interrumpir el tratamiento y para realizar investigación en su caso. Si la interrupción del fármaco es necesario, la iniciación de los procedimientos de lavado debe ser considerado. (Ver ADVERTENCIAS -. Procesos de eliminación) La reactivación de la tuberculosis Antes de iniciar las terapias inmunomoduladoras, incluyendo Arava, los pacientes deben ser evaluados para la infección tuberculosa latente con una prueba cutánea de la tuberculina. Arava no se ha estudiado en pacientes con una pantalla positiva de tuberculosis, y la seguridad de Arava en los individuos con infección tuberculosa latente es desconocido. Los pacientes que dieron positivo en el examen de tuberculosis deben ser tratados por la práctica médica habitual antes de la terapia con Arava. Insuficiencia renal estudios de dosis única en pacientes en diálisis muestran una duplicación de la fracción libre del M1 en el plasma. No hay experiencia clínica en el uso de Arava en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución al administrar este fármaco en esta población. vacunas están disponibles en la eficacia y seguridad de vacunas durante el tratamiento ARAVA No hay datos clínicos. es, sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. La larga vida media de ARAVA se debe considerar cuando se contempla la administración de una vacuna viva después de parar Aravá. Vigilar la presión arterial La presión arterial debe ser verificada antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y posteriormente de forma periódica. Información para los pacientes El potencial de un mayor riesgo de defectos de nacimiento debe ser discutido con pacientes de sexo femenino en edad fértil. Se recomienda que los médicos aconsejan a las mujeres que pueden estar en mayor riesgo de tener un niño con defectos de nacimiento si están embarazadas cuando se toma Arava, queda embarazada mientras toma Arava, o que no espere a quedar embarazada hasta que hayan dejado de tomar ARAVA y seguido los procesos de eliminación (como se describe en ADVERTENCIAS - Uso en mujeres en edad fértil - procedimiento de eliminación de drogas). Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de reacciones cutáneas graves, raras. Los pacientes deben ser instruidos para informar al médico oportunamente en caso de desarrollar una erupción en la piel o lesiones en las membranas mucosas. Los pacientes deben ser advertidos de los posibles efectos hepatotóxicos de ARAVA y de la necesidad de vigilar las enzimas hepáticas. Los pacientes deben ser instruidos para informar al médico si desarrollan síntomas tales como cansancio inusual, dolor abdominal o ictericia. Los pacientes deben ser informados de que pueden desarrollar una disminución de sus recuentos sanguíneos y deben tener monitoreo hematológico frecuente. Esto es particularmente importante para los pacientes que están recibiendo terapia inmunosupresora otra al mismo tiempo que de Arava, que han suspendido recientemente este tipo de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Arava, o que han tenido una historia de una anormalidad hematológica significativa. Los pacientes deben ser instruidos para notificar al médico oportunamente si notan síntomas de pancitopenia (tales como moretones o sangrado, infecciones recurrentes, fiebre, palidez o cansancio inusual). Los pacientes deben ser informados acerca de los signos de alerta temprana de la enfermedad pulmonar intersticial y les pide que contacten con su médico tan pronto como sea posible si estos síntomas aparecen o empeoran durante el tratamiento. Pruebas de laboratorio el monitoreo hematológico Como mínimo, los pacientes deben tener toma Arava de plaquetas, recuento de glóbulos blancos y de hemoglobina o hematocrito monitoreado al inicio del estudio y mensualmente durante seis meses tras el inicio del tratamiento y cada 6 a 8 semanas. Bone Marrow Monitoring represión Si se utiliza concomitantemente con inmunosupresores como el metotrexato, la vigilancia crónica debe ser mensual. (Ver ADVERTENCIAS - La inmunosupresión puede producir una supresión / de médula ósea). Monitoreo de la enzima hepática Como mínimo, ALT (SGPT) debe realizarse al inicio y al menos mensualmente durante seis meses después de comenzar de Arava, y después cada 6-8 semanas. Además, si ARAVA y metotrexato se administran simultáneamente, las directrices de la ACR para el seguimiento de la toxicidad hepática metotrexato deben seguirse con ALT, AST y albúmina de suero de prueba de cada mes. (Ver ADVERTENCIAS - La hepatotoxicidad). Debido a un efecto específico sobre el borde en cepillo del túbulo proximal renal, ARAVA tiene un efecto uricosúrico. Un efecto separado de hypophosphaturia es visto en algunos pacientes. Estos efectos no se han visto juntos, ni ha habido alteraciones en la función renal. Interacciones con la drogas Colestiramina y del carbón de leña La administración de colestiramina o carbón activado en los pacientes (n = 13) y voluntarios (n = 96) resultó en una disminución rápida y significativa en el plasma M1 (el metabolito activo de la leflunomida) concentración (ver PRECAUCIONES - General - Necesidad de Eliminación de Drogas). Los fármacos hepatotóxicos El aumento de los efectos secundarios pueden ocurrir cuando leflunomida se administra concomitantemente con sustancias hepatotóxicas. Esto se debe considerarse también el tratamiento con leflunomida es seguido por dichos fármacos sin un procedimiento de eliminación del fármaco. En un pequeño estudio de combinación (n = 30) de ARAVA con metotrexato, una elevación de 2 a 3 veces en las enzimas del hígado se observó en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones se resolvieron, 2 con la continuación de ambos fármacos y 3 tras la suspensión del tratamiento con leflunomida. Una biopsia hepática (1: Roegnik grado I, 2: Roegnik Grado IIIa). No se identificó una interacción farmacocinética (ver Farmacología clínica). Los AINE En estudios in vitro, se demostró que M1 causar aumentos que van desde 13 hasta 50% de la fracción libre de diclofenac y el ibuprofeno a concentraciones en el rango clínico. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida; sin embargo, hubo extensa uso concomitante de AINE en los ensayos clínicos y no se observó efecto diferencial. tolbutamida En estudios in vitro, se demostró que M1 causar aumentos que van desde 13 hasta 50% de la fracción libre de tolbutamida a concentraciones en el rango clínico. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida. La rifampicina Después de la administración concomitante de una dosis única de ARAVA a los sujetos que recibieron múltiples dosis de rifampicina, se aumentaron los niveles máximos M1 ( 40%) sobre los que se ve cuando se administró solo ARAVA. Debido a la posibilidad de que los niveles de Arava continúan aumentando con dosis múltiples, se debe tener precaución si los pacientes deben recibir tanto ARAVA y rifampicina. La warfarina El aumento de INR (International Normalized Ratio) cuando ARAVA y la warfarina se administraron conjuntamente se ha comunicado raramente. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad No se observó evidencia de carcinogenicidad en un bioensayo de 2 años en ratas a dosis orales de leflunomida hasta la dosis máxima tolerada de 6 mg / kg (aproximadamente 1/40 de la M1 exposición sistémica máxima en humanos basada en el AUC). Sin embargo, los ratones macho en un bioensayo 2-año mostró un aumento de la incidencia en el linfoma a una dosis oral de 15 mg / kg, la dosis más alta estudiada (1,7 veces la exposición humana M1 basada en el AUC). El embarazo Las madres lactantes uso pediátrico uso geriátrico No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Infección del tracto urinario Supervisión
