Bimatoprost 23

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Todo sobre Drogas, en vivo, por el doctor Anthony MELVIN Crasto, Worlddrugtracker, millones Ayudar, 9 millones de visitas en Google, límites de empuje, 2,5 lakh más conexiones en todo el mundo, 10 lakh y vistas en este blog en 211 países, las opiniones expresadas son mi personal y en ningún sentido sugerir los puntos de vista de la organización profesional o la empresa que represento, utilizar las teclas Ctrl + Y CLAVE para ampliar Ver BLOG Lumigan, Latisse, AGN 192024, bimatoprostum, UNII-QXS94885MZ, bimatoprost (TN), CHEBI: 51230, AC1NSJUW, AGN-192024 Peso molecular: 415.56558 (Zanoni, G. et al, Tetrahedron 66, 7472 a 7478 (2010);.. Gutman, A. et al estadounidense 20090163596 (2009)). la solución oftálmica de bimatoprost es un medicamento tópico utilizado para controlar la progresión del glaucoma o hipertensión ocular, mediante la reducción de la presión intraocular. Es un análogo de la prostaglandina que actúa aumentando el flujo de salida del humor acuoso de los ojos. Se une al receptor de FP prostanoide. Allergan reportó ventas Lumigan® de US $ 625 millones, y las ventas LATISSE® de US $ 100 millones en 2013 El bimatoprost (comercializado en el Canadá EE. UU. y Europa por Allergan. Con el nombre comercial Lumigan) es un análogo / profármaco de prostaglandina utiliza por vía tópica (como gotas para los ojos) para controlar la progresión de glaucoma y en el tratamiento de la hipertensión ocular. Se reduce la presión intraocular (PIO) mediante el aumento de la salida de fluido acuoso de los ojos. [1] En diciembre de 2008, la indicación para alargar las pestañas fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA); la formulación cosmética de bimatoprost se vende como Latisse / l ə t i s /. [2] En 2008-2011, al menos tres series de casos sugerido que bimatoprost tiene la capacidad de reducir el tejido adiposo (grasa). [3] [4] [5] Alérgeno desarrollado originalmente bimatoprost y comercializado como Lumigan® para el tratamiento de la presión intraocular elevada (PIO), con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. El bimatoprost más tarde fue reformulado como una formulación tópica y comercializado como LATISSE® para su uso en el tratamiento de la hipotricosis de las pestañas. uso cosmético En los pacientes que usan prostaglandinas oftálmicos tales como travoprost y latanoprost. se ha observado de manera anecdótica [¿por quién? ] Que se había producido un aumento del diámetro, densidad y longitud de las pestañas. Allergan tiene initiatedclinical ensayos que investigan el uso de bimatoprost como una droga cosmética. [6] El 5 de diciembre de 2008, la FDA Dermatológica y el Comité Asesor fármacos oftálmicos votaron para aprobar el bimatoprost para el uso cosmético de oscurecimiento y alargando eyelashes. The término médico para esto es el tratamiento de la hipotricosis, sin embargo, la aprobación de la FDA es para puramente cosmética propósitos. [7] Para fines cosméticos, se administra una vez al día mediante la aplicación de la solución a la piel en la base de la pestaña utilizando un dispositivo de aplicación. donde tiene su efecto sobre el folículo piloso. El bimatoprost activa los receptores alfa F2 prostamida que se encuentran en el folículo del pelo para estimular su tasa de crecimiento. La investigación dirigida por el profesor Randall y la Universidad de Bradford encontró que también puede ofrecer un tratamiento para el cuero cabelludo regeneración del cabello en los ensayos realizados sobre muestras tomadas de los hombres sometidos a trasplantes de cabello. [8] De acuerdo con Allergan [9] Varias compañías de cosméticos han lanzado productos basados ​​en análogos de prostaglandinas, como cosméticos no farmacológicos. Edad Intervención de la pestaña de Research Piel Jan Marini RevitaLash por Athena Cosméticos Corp. Estas empresas han sido demandados por Allergan por violación de patentes. [6] La FDA ha apoderado de la pestaña Edad Intervención como con bimatoprost. [11] propiedades reductoras de grasa Las reducciones en la grasa orbital (es decir, la grasa alrededor del ojo) se han observado en pacientes tratados con bimatoprost como la terapia del glaucoma. [12] De particular interés, la pérdida de grasa orbitaria fue unilateral en pacientes que utilizaron el bimatoprost en un solo ojo. [13] El efecto parece reversible al cese del uso de bimatoprost. El efecto es probable que explicar profundización del surco tapa se describe en una serie de tres pacientes en bimatoprost. [14] El mecanismo para la reducción de grasa aparente sigue siendo poco clara. Sin embargo, bimatoprost es químicamente similar a la prostaglandina F 2α (PGF 2α), un compuesto que se conoce para reducir la grasa por la inhibición de la diferenciación de adipocitos y la supervivencia. [15] Las formulaciones Lumigan es una solución de 0,03% de bimatoprost, y contiene cloruro de benzalconio como conservante. Por lo tanto, las lentes de contacto se deben retirar antes de su uso, y no sustituyen a menos de 15 minutos más tarde; [1] otros colirios o pomadas se debe dar no menos de cinco minutos antes o después de bimatoprost. [1] Eficacia Los estudios han demostrado bimatoprost 0,03% solución oftálmica de una vez al día para ser más eficaz que el timolol dos veces al día en la reducción de la presión intraocular (IOP) y tan eficaz como o más efectivo que los análogos de prostaglandina latanoprost y travoprost en la reducción de la PIO. [dieciséis] Efectos secundarios Los posibles efectos secundarios de este medicamento son: Puede causar visión borrosa. Puede causar irritación de los párpados. Puede oscurecer las pestañas de forma permanente. Puede causar molestias en los ojos. Eventualmente puede causar el oscurecimiento permanente del iris al marrón. Puede causar una sensación de ardor temporal durante el uso. Puede causar engrosamiento de las pestañas. Puede causar inesperado crecimiento del cabello si se aplica de forma indebida, en la mejilla, por ejemplo. Puede causar infección si se vuelven a utilizar los aplicadores de una sola vez, que vienen con el producto genuino. Pestañas pueden crecer tanto tiempo que encarnarse y se raspan la córnea. Puede causar oscurecimiento del párpado o de la zona de debajo del ojo. [17] El 19 de noviembre de 2007, la FDA emitió una advertencia durante la toma de un cosmético que contiene bimatoprost. [18] La advertencia declaró que Jiang Xing Chen, "Procedimiento para la producción de productos intermedios para la fabricación de derivados de prostaglandinas tales como latanoprost, travaprost, y bimatoprost." La patente de EE. UU. US20090287003, expedida el 19 de noviembre, 2009. LUMIGAN® 0,01% y 0,03% (solución oftálmica de bimatoprost) es un análogo de prostamida sintético con actividad hipotensora ocular. Su nombre químico es (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5Dihydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxy-5-phenyl-1-pentenyl]cyclopentyl]-5-N-ethylheptenamide, y su peso molecular es 415,58. Su fórmula molecular es C 24 H 37 NO 4. Su estructura química es: El bimatoprost es un polvo, que es muy soluble en alcohol etílico y alcohol metílico y ligeramente soluble en agua. LUMIGAN® 0,01% y 0,03% es una solución transparente, isotónica, incolora, estéril oftálmica con una osmolalidad de aproximadamente 290 mOsmol / kg. LUMIGAN® 0,01% contiene activo: bimatoprost 0,1 mg / mL; Conservante: cloruro de benzalconio 0,2 mg / ml; Inactivos: cloruro de sodio; fosfato de sodio, dibásico; ácido cítrico; y agua purificada. El hidróxido de sodio y / o ácido clorhídrico pueden añadirse para ajustar el pH. El pH durante su vida útil oscila desde 6,8 hasta 7,8. LUMIGAN® contiene 0,03% Activo: bimatoprost 0,3 mg / ml; Conservante: cloruro de benzalconio 0,05 mg / mL; Inactivos: cloruro de sodio; fosfato de sodio, dibásico; ácido cítrico; y agua purificada. El hidróxido de sodio y / o ácido clorhídrico pueden añadirse para ajustar el pH. El pH durante su vida útil oscila desde 6,8 hasta 7,8. vías de síntesis de prostaglandina PGF 2α hasta ahora reportados puede comprender los siguientes dos pasos principales: El compuesto de partida está generalmente protegida en el grupo hidroxilo secundario: donde Y representa p-fenilbenzoilo (PPB) (Ia) o benzoilo (Bz) (Ib) o un grupo arilo sustituido análoga. Por ejemplo, EP0364417B1 (Kabi Pharmacia AB) describe la siguiente secuencia sintética: El producto se obtiene como una mezcla de epímeros en el que el 15-OH puede estar en α-posición o β-posición. La eliminación de β-isómero no deseado y de otras impurezas representa una de las principales dificultades en la preparación de prostaglandinas y muchos métodos se han propuesto para reducir la cantidad de los diastereoisómeros no deseados formados durante la preparación. En EP0544899B1 (Pharmacia AB) la reducción de la α, β-insaturados cetona se lleva a cabo con litio-tri (sec-butil) borohidruro a -130 ° C. En este tipo de procesos de la baja selectividad en la reducción del grupo ceto lleva a una separación tediosa de los diastereómeros y generalmente disminuye el rendimiento global de la síntesis. Un método diferente de la reducción estereoselectiva de la cetona se propone en US7674921 B1 (Cayman Chemical Co.) en la que se informó de la reacción con hidruro de litio y aluminio en presencia de (S) - binaphtol en tetrahidrofurano a -78 ° C. Una alternativa se presenta en la US6927300B2 y US 7157590B2 (Finetech Lab. Ltd.) en el que el paso crítico de la reducción de la α, ceto-grupo β-insaturados se realiza en el compuesto se informa más adelante en la que R 1 es un grupo carbonilo arilo en presencia de (-) β-clorodiisopinocanfeilborano en tetrahidrofurano a -25 ° C lo que permite obtener una proporción de 95/5 de los dos diastereoisómeros (R) - (IV) / (S) - (IV). Una mejora adicional en la preparación de PGF 2α está dirigida a la reducción de la lactona para lactol con el fin de introducir la cadena α de la posterior reacción de Wittig con bromuro de 4-carboxybutyltriphenylphosphonium. La reacción se lleva a cabo normalmente utilizando hidruro de diisobutilaluminio a temperaturas muy bajas, es decir, entre -80 ° C y -40 ° C. Desafortunadamente, en estas condiciones es posible la eliminación parcial del grupo PPB o benzoilo protector (Bz). Para evitar el inconveniente de trabajar con mezclas de productos, el grupo - phenylbenzoyl p o el grupo benzoilo R se elimina por hidrólisis básica, y un grupo protector adecuado se introduce en los dos grupos hidroxilo del compuesto así obtenido de acuerdo con el siguiente esquema: De esta manera dos etapas adicionales de protección y desprotección se introducen puede dar lugar a una disminución del rendimiento global del proceso en una etapa avanzada de la síntesis. Por otra parte, cuando P es un grupo sililado como se informó en US7268239B2 (Resolución Chemical Ltd.), se obtiene una mezcla de productos, debido a la migración del grupo sililo tal como se muestra en el Esquema 3 El mismo enfoque de la hidrólisis del grupo aroílo R seguido de diprotection de los dos grupos hidroxilo con grupo trialquilsililo o un grupo sililo de triarilo o grupo tetrahydropiranyl se describe en la US7642370B2 (Daichii Fine Chemical Co.). La protección de los dos grupos hidroxilo próximos antes de la reducción del anillo de lactona a lactol se describe también en US7674921B1 (Cayman Chemical Co.) y en US6689901B2 (Pharmacia y Upjohn Company). De ello se deduce que una cuestión importante en la síntesis de PGF 2α es la participación de los intermedios con el grupo protector de hidroxilo más apropiado. Como consecuencia, el uso de la puesta en lactona Corey lleva una protección capaz de sobrevivir a las condiciones de las reacciones posteriores permite formar intermedios fáciles de aislar y purificar. Además, la protección debe ser retirado selectivamente en condiciones suaves. En US5359095 (Pharmacia AB) la preparación de prostaglandinas PGF2a se describe a partir de la disponible en el mercado (-) - lactona de Corey (Ia) que se oxida al correspondiente aldehído (IIa) La reacción se lleva a cabo en presencia de diciclohexilcarbodiimida en dimetilsulfóxido y 1,2-dimetoxietano; después del temple con ácido ortofosfórico se obtiene el aldehído. En la misma aplicación se informa de que el aldehído bruto (II) es particularmente inestable y debe ser utilizado dentro de un corto período después de la preparación. En el compuesto US2010 / 0010239A1 (Sandoz AG) (I) se oxida preferentemente en diclorometano con cloruro de oxalilo y DMSO; el aldehído (II) no es aislado y se procesa directamente en la solución, si se obtiene o, cuando sea necesario, almacena en solución a una temperatura entre -20 y 0 ° C. En US7268239B2 (Resolución Chem. Ltd.) del aldehído (II) donde Z es (C 6 - C 10) arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, C 1 a C 6 y C no sustituido de 6 a 10 C de arilo, se forma por oxidación del alcohol con hipoclorito de sodio y 2,2,6,6-tetramethtyl-1-piperidiniloxi radical libre (TEMPO); con el fin de evitar el riesgo de degradación, el aldehído se usa directamente en la solución orgánica en el que se sintetiza. Según US2009 / 0287003A1 (Eastar Chem. Corp.) cinco pasos se pueden realizar para preparar el aldehído para ser utilizado como material de partida para la síntesis de latanoprost. Los cinco pasos se presentan en el esquema siguiente: En WO2010 / 097672 (Sifavitor) el material de partida es la lactona de Corey en el que el grupo hidroxilo está protegido como terc - butyldimethyl sililo derivado y durante la síntesis se introduce una segunda protección según el esquema notificado a continuación se hace referencia a la preparación de bimatoprost: En caso de bimatoprost es el producto final, el compuesto 9 con A = bencilo (en el siguiente esquema, el compuesto 9a) se convierte directamente por reacción de Wittig para dar el ácido 10, que se convierte entonces en un solo paso a etilamida proporcionando bimatoprost, de acuerdo con el siguiente esquema : En una realización preferida, la conversión del compuesto 10a a bimatoprost se lleva a cabo por reacción con etilamina en un disolvente orgánico, que se elige entre amidas, éteres, cetonas y disolventes clorados, más preferiblemente N, N-dimetilformamida, a una temperatura entre -35 y 25 ° C, más preferiblemente entre -20 ° C y -10 ° C, en presencia de trietilamina y un reactivo de acoplamiento adecuado, que es preferiblemente 1- (metilsulfoniloxi) benzotriazol. La relación molar entre el compuesto 10a y etilamina está comprendida entre 1 y 5, más preferiblemente es 3,5, mientras que la relación molar entre el compuesto 10a y el reactivo de acoplamiento está comprendida entre 1 y 2,5, más preferiblemente es 1,8. Cuando Latanoprost es el producto deseado el doble enlace en la cadena lateral de compuesto 9a se hidrogena para formar el compuesto 11. a continuación, por reacción de Wittig con 4-carboxybutyltriphenylphosphonium compuesto bromuro 11 se convierte en ácido Latanoprost 12. Por conversión del ácido carboxílico en un éster de isopropilo, el producto final se obtiene Latanoprost: En el caso de travoprost, el compuesto 9 con A = 3- fenoxi (trifluorometil) (en el siguiente esquema, el compuesto 9b) se convierte en 10b. que a su vez se convierte en travoprost por esterificación del ácido carboxílico por reacción con 2-yodopropano, según el esquema 10: (Z) -7 - ((1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihidroxi-2 - ((S, E) -3-hidroxi-5-fenilpent-1-enil) ciclopentil) hept-5- enoico (ácido libre bimatoprost) 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium bromuro 15 (65,4 g, 0,148 mol) se suspendió en tetrahidrofurano (150,0 ml) a 0 ° C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de terc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (296,0 ml, 0,296 mol) gota a gota y la mezcla se convirtió en naranja. Después de agitar durante 45 minutos a 0 ° C, el sistema se enfrió a -15 ° C. Una solución de (3aR, 4R, 5R, 6aS) -4 - ((S, E) -3-hidroxi-5-fenilpent-1-enil) hexahidro-2H-ciclopenta [b] furan-2,5-diol ( se añadió 10,0 g, 0,033 mol) en tetrahidrofurano (46,0 ml) gota a gota a una temperatura inferior a 10 ° C. Después de tres horas a -15 ° C no más material de partida era visible en TLC y agua (200 ml) se añadió. La mezcla se extrajo con éter diisopropílico (144 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se trató con HCl 0,6 N a pH 6,0. Dos extracciones con acetato de etilo (2 x 250 ml) se realizaron entonces y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío a 40 ° C. Se obtuvo un aceite (26,80 g) que se purificó sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano: metanol de 97,5: 2,5 a 85:15). Las fracciones de interés se combinaron y se concentraron a 35 ° C bajo presión reducida proporcionando un aceite incoloro (11,7 g, 0,030 mol, 91%). 1 H-NMR 3. δ (ppm)>: 7.29 a 7.25 (m, 2H, Ph), 7.19 a 7.15 (m, 3H, Ph), 5,60 (dd, J = 7,2, 15,2 Hz, 1H, vinilo), 5,51-5,41 (m, 2H, H de vinilo), 5,38-5,31 (m, 1H, vinilo), 4.5 a 3.8 (m, 7H), 2,67 (m, 2H, - CH 2 Ph), 2,37-1,43 (m, 14H). HPLC-MS (ESI): [M-H 2 O + 1] + = 371; [M + Na] + = 411; [2M + Na] + = 799. ácido bimatoprost (11,50 g, 0,030 mol) se disolvió en dimetilformamida (92,0 ml), y se agitó a -15 ° C. Se añadió trietilamina (7,25 ml, 5,26 g, 0,052 mol) se añadió a continuación, durante 5 minutos, seguido de la adición en porciones de 1- (metilsulfoniloxi) benzotriazol 16 (preparado de acuerdo con el Boletín de la Sociedad Química de Japón, 1978, 51 (11), 3320 -3329) (11,27 g, 0,053 mol). Después, la mezcla se agitó durante una hora a -15 ° C y una solución acuosa de etilamina (70% en peso, 8,4 ml, 0,104 mol) se añadió gota a gota durante 5 minutos. Se dejó que la temperatura alcanzara 0 ° C y la reacción se comprobó por TLC. La mezcla se lavó con agua (172,0 ml) y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo (4x 230,0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bisulfato de sodio al 5% (100 ml, 50 ml, 50 ml). Las fases acuosas bisulfato se extrajeron con acetato de etilo (50,0 ml). Las capas orgánicas se concentraron a 40 ° C bajo presión reducida, produciendo el producto bruto en forma de un aceite (16,98 g). El tratamiento con diclorometano y éter diisopropílico a 0 ° C durante una hora seguido por filtración proporcionó un sólido que luego se recristalizó en acetato de etilo (6,79 g, 0,016 mol, 55%). 1 H-NMR 3. δ (ppm)>: 7,26 (m, 2H, Ph), 7,17 (m, 3H, Ph), 6,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H, - NH-), 5,57 (dd, J = 7,6, 15,2 Hz , 1H, H-14), 5,45 (dd, J = 8,8, 15,2 Hz, 1H, H-13), 5,35 (m, 2H, H-5 + H-6), 4,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H, OH-11), 4,08 (m, 2H, H-9 + H-15), 3,90 (m, 1H, H-11), 3,73 (m, 2H, OH-9 + OH-15), 3.20 ( m, 2H, - NC H 2 - CH 3), 2,64 (m, 2H, - CH 2 -17), 2,30 (m, 1H, H-12), 2,18 (m, 2H, H-7 + H-10 ), 2,11 (m, 3H, CH 2 -2 + H-7), 2,03 (m, 2H, H-4), 1,89 (m, 1H, H-16), 1,77 (m, 2H, H-10 + H-16), 1,64 (m, 2H, H-3), 1,45 (m, 1H, H-8), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 3H, - N-CH 2 - CH 3). El bimatoprost se refiere a (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[1E,3S)-3-hydroxy-5-phenyl-1-pentenyl]cyclopentyl]-5-N-ethylheptenamide, y su peso molecular es 415,58. Su fórmula molecular es C 25 H 37 NO 4. Su estructura química es: Síntesis de bimatoprost Esquema 3. Síntesis de bimatoprost. Una síntesis ejemplar de bimatoprost, un análogo de prostaglandina, se muestra en el Esquema 3. La síntesis es escalable, altamente convergente e incluye una adición conjugada entre dos sintones quirales, derivado de ciclopentenona 6 y vinil yoduro 7a para formar 8a cetona. 7a y haluros de vinilo similares se pueden preparar de una manera análoga a la mostrada para el correspondiente protegido THP yoduro de vinilo en la Patente de EE. UU. No. 7.109.371 a Clissold et al. o por otros métodos conocidos en la técnica. 8a cetona se reduce a la correspondiente 9a alcoholes isómeros y 9a-iso, seguido por esterificación con ácido 5-hexenoico para producir 10a intermedio de éster. Un único isómero del alcohol se puede producir, si se desea, mediante el uso de un agente de reducción estereoselectiva, tal como un Selectride ™ (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, Estados Unidos de América) agente reductor. De cierre de anillo por metátesis (RCM) de 10a producido 10 miembros anillo de lactona 11a, que se desprotegió posteriormente para formar la lactona 12a. De apertura del anillo de lactona 12a con etilamina produjo bimatoprost. El rendimiento global de bimatoprost a partir de 6 y 7a era bueno, con cada paso que tiene un rendimiento de aproximadamente 60% o mayor. Las etapas individuales en la síntesis de bimatoprost se describen adicionalmente a continuación en los Ejemplos 5-10. Un paso alternativo para la síntesis de 8a cetona, usando un reactivo de alquino, también se muestra a continuación en el Ejemplo 13. apertura Ring - de 11a antes de la desprotección para formar un bimatoprost-hidroxi protegido y su posterior desprotección se describen en los Ejemplos 11 y 12. como se muestra a continuación en los Esquemas 4-6 de los Ejemplos 2-4, otros prostanoides ejemplares se prepararon a través de rutas análogas como la mostrada en el Esquema 3. los detalles respecto a los pasos individuales en estas síntesis también se muestran a continuación en los Ejemplos 5-10. Síntesis de bimatoprost de 12a: Como se muestra en el Esquema 3 en el Ejemplo 1. un matraz de 250 mL de 3 bocas de fondo redondo equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septa de caucho y una entrada de gas nitrógeno, se cargó a temperatura ambiente con 4,1 g (11,1 mmol) de 12a lactona desprotegida en 20 mL de THF, 22,2 mi_ (44,3 mmol) de trimetilaluminio 2 M en THF, y 67 mL (133 mmoles) de 2 M de etilamina en THF. La mezcla de reacción se calentó a 40 ° C durante 18 h y el análisis TLC indicó reacción completa. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y el pH se ajustó a 6 con 1 N HCl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 20 ml de acetato de etilo para dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se trituró con 20 ml de MTBE a 35 0 C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para obtener 3,1 g (67,3% de rendimiento) de bimatoprost, confirmado por 1 H NMR. Síntesis de bimatoprost Protegida Esquema 7. Síntesis de bimatoprost protegido. Como se muestra en el Esquema 7 anterior, un 250 ml de 3 bocas matraz de fondo redondo, equipado con una barra magnética de agitación, una sonda de temperatura, septa de caucho y una entrada de nitrógeno, se cargó a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, con 3,0 g (5,01 mmol) del compuesto 11a en 3O ml de THF, y etilamina 15 ml, 2,0 M en THF. La mezcla se calentó a 40 ° C durante 24 h y luego reflujo durante otras 3 h. El análisis por TLC (hexanos / acetato de etilo, 10: 1) indicó una reacción completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 30 ml de MTBE y 25 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con 15 ml de MTBE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía para dar 2,90 g (90,0% de rendimiento) de bimatoprost bis-sililados, confirmado por 1 H NMR. La desprotección de bimatoprost Protegida Bimatoprost Esquema 8. La desprotección de bimatoprost Protegida. Como se muestra en el Esquema 8 anterior, un mL de 3 bocas matraz de fondo redondo 250, equipado con una barra magnética de agitación, una sonda de temperatura, septa de caucho y una entrada de nitrógeno, se cargó a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, con 3.OG ( 3,11 mmol) de bimatoprost protegido del Ejemplo 12, 30 ml. de THF 1 y 0,9 g (90,8 mmol) de difluoruro de hidrógeno de amonio. La mezcla de reacción se calentó a 40 0 ​​C durante 24 h y el análisis por TLC (hexanos / acetato de etilo, 1: 1) indicó una reacción completa. Después, la mezcla se diluyó con 30 ml. de MTBE y 25 mL de agua, seguido de separación de la capa. La capa acuosa se extrajo de nuevo con 15 mL de MTBE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía para dar 1,02 g (80,0% de rendimiento) de bimatoprost confirmado por 1 H NMR. Ejemplo 7 Los procedimientos experimentales para la síntesis de bimatoprost Una síntesis de bimatoprost se muestra y describe a continuación. bimatoprost (97) 7A. (±) -5-fenil-l - (trimetilsilil) pent-l-yn-3-ol, 81 Siguiendo un procedimiento modificado de Matsuda (Matsuda, F. Et al C em Eur J. 5, 3.252-3259 (1999)...); se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 8,8 ml, 14,1 mmol, 1,0 eq.) gota a gota a una solución de etiniltrimetilsilano (2,0 ml, 14,1 mmol, 1,0 eq.) en THF (6 ml) a -78 ° C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar lentamente a 0 ° C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a -78 ° C y una solución de hidrocinamaldehído (2,2 ml, 17,0 mmol, 1,2 eq.) En THF (3 ml) se añadió gota a gota. A continuación, la mezcla se dejó calentar lentamente a -10 ° C y se agitó durante 1 h antes de ser inactivada por la adición de solución saturada de NH 4 CI (10 ml) seguido de EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) antes de secarse (MgS0 4), se filtró y se concentró para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con petróleo / EtOAc (100: 5), dando el producto del título 81 como un aceite transparente, incoloro (3,1 g, 94%). Los datos analíticos consistentes con la literatura (Matsuda, F. Et al. Chem. Eur. J. 5, 3252-3259 (1999)). max (1 filmVcm - 3326 (ancho), 2951, 2172, 1604, 1496, 1454, 1249, 1045, 838 * H RMN (400 MHz; CDCI 3) δ Η = 0,23 (s, 9H, 3 x CH 3), 2,07 (m, 3H, CH 2 OH.), 2,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H, CH 2 ), 4,40 (t, J = 6,6 Hz, 1H, CHO), 7,25 (m, 3H, Archs) 13 C NMR (100 MHz; CDCI 3) 5 C = 0,0 (3 x CH 3), 31,6 (CH 2), 39,3 (CH 2), 62,3 (CH), 90,0 (C), 106,7 (C), 126,1 ( ARCH), 128,6 (2 x ARCH), 128,7 (2 x ARCH), 141,4 (ARC) m / z (ESI +) 255,1 [MNa] +. 215,1 7B. Metil 3-fenilpropanoato de metilo, 82 82 ácido hidrocinámico (10,0 g, 66,6 mmol, 1 eq.) Se disolvió en metanol (90 ml), cono. H 2 S0 4 (1 ml) gota a gota con agitación y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10% NaHC0 3 aq. (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) antes de secarse (MgS0 4), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 82 (10,8 g, 99%) como un aceite claro, incoloro. Los datos analíticos consistentes con la literatura (Negro, P. J. et al. Eur. J. Org. Chem. 4367 hasta 4378 (2006)). v max (1 filmVcm - 3028, 2952, 1734, 1436, 1194, 1160, 749, 697 * H RMN (400 MHz; CDCI 3) δ Η = 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H, CH 2), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H, CH 2), 3,71 (s, 3H, CH 3), 7,25 (m, 3H, Archs) 128,4 (ARCH), 128,6 (2 x ARCH), 140,6 (ARC), 173,5 (C = 0) m / z (CI +) 165,1 [MH] + (20%), 133,1 (100%), 105,1 (55%), 93,1 (51%), 85,0 (57%) 7C. / V-metoxi - / V-metil-3-fenilpropanamida, 83 Siguiendo un procedimiento de Trost (Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 128, 6.745-6.754 (2006)); a una suspensión de Λ /, Ο-dimetilhidroxilamina clorhidrato (4,91 g, 50,4 mmol, 2,1 eq.) en tolueno (50 ml) a -10 ° C se añadió AIMe 3 (2 M en hexanos, 25,2 ml, 50,4 mmol, 2,1 eq.) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a t. a. y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a -5 ° C y una solución de metil 3-fenilpropanoato de metilo 82 (3,94 g, 24,0 mmol, 1 eq.) En tolueno (40 ml) se añadió gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción se caliente lentamente a t. a. y se agitó durante 3 h. La solución se enfrió a 0 ° C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de HCl y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (4 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) antes de secarse (MgS0 4), se filtró y se concentró para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con petróleo / EtOAc (80:20 a 75:25), dando la amida de Weinreb 83 como un aceite transparente, incoloro (4,45 g, 97%). Los datos analíticos coherentes con la bibliografía (Trost, B. M. et al J. Am Chem Soc 128, desde 6745 hasta 6754 (2006);.... Murphy, J. A. et al Org Lett 7, 1427-1429 (2005)...). máx (cm-1 película de 3017, 2937, 1659, 1453, 1414, 1383, 1176, 988, 750 * H RMN (400 MHz; CDCI 3) δ Η = 2,74 (t, J = 7,8 Hz, 2H, CH 2), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H, CH 2), 3,18 (s, 3H, CH 3), 3,60 (s, 3H, CH 3 0), 7,25 (m, 5H, Archs) (ARCH), 128,4 (4 x ARCH), 141,3 (ARC), 173,7 (C = 0) m / z (CI +) 194,1 [MH] + (100%), 164,1 (20%), 133,1 (12%) 7D. 5-fenil-l - (tri / sopropylsilyl) pent-l-in-3-ona, 84 Siguiendo un procedimiento de Trost (Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 128, 6.745-6.754 (2006)); Se añadió / 7-butil-litio (2,5 M en hexanos, 10,4 ml, 26 mmol, 1,7 eq.) gota a gota a una solución de acetileno tri / sopropylsilyl (5,8 ml, 26 mmol, 1,7 eq.) en THF (53 ml) a - 78 ° C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar lentamente a 0 ° C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a se añadió gota a gota -78 ° C y una solución de 83 (3,0 g, 15,3 mmol, 1 eq.) En THF (20 ml). A continuación, la mezcla se dejó calentar lentamente a -10 ° C y se agitó durante 1 h antes de ser inactivada por la adición de solución ac. NH 4 CI (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) antes de secarse (MgS0 4), se filtró y se concentró para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con gasolina / Et 2 0 (100: 0 a 98: 2), dando el producto del título 84 como un aceite transparente, incoloro (4,61 g, 96%). max (1 filmycnr 2944, 2866, 1675, 1462, 1445, 1103, 881, 696 * H RMN (400 MHz; CDCI 3) δ Η = 1,12 (. M, 21 H, 6 x CH 3 3 x CH), 2,92 (m, 2H, CH 2), 3,03 (m, 2H, CH 2), 7,22 (m, 3H, Archs) 1 3 C RMN (100 MHz; CDCI 3) 5 C = 11,1 (3 x CH), 18,6 (6 x CH 3), 30,2 (CH 2), 47,4 (CH 2), 96,2 (C), 104,2 (C) , 126,4 (ARCH), 128,4 (2 x ARCH), 128,7 (2 x ARCH), 140,4 (ARC), 186,7 (C = 0) m / z (CI +) 315,3 [MH] + (100%), 271,2 52 %), 157,2 (27%) HRMS (CI +) calculado para C 20 H 3 Iosi [MH] + 315,2144, encontrado 315,2139 7E. (S) -5-fenil-l - (tri / sopropylsilyl) pent-l-in-3-ol, 85 Siguiendo un procedimiento modificado de Trost (... Trost, B. M. et al J. Am C em Soc 128, 6745- 6754 (2006).); El hidróxido de potasio (8,5 mg, 0,15 mmol, 1,2% mol) y Ruci (cimeno p-) [(S, S) - ts-DPEN] (80,7 mg, 0,127 mmol, 1 mol%) se añadieron a / PrOH (110 ml ) y la mezcla resultante se agitó durante 2 min a ta 5-fenil-l - (tri / sopropylsilyl) pent-l-yn-3-ona 84 (4,0 g, 12,7 mmol, 1 eq.) Se añadió mediante una jeringa y la mezcla se agitó a t. a. por 45 min. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con gasolina / Et 2 0 (20: 1 a 10: 1), dando el producto del título 85 como un aceite transparente, incoloro (4,0 g, 99%). El exceso enantiomérico se determinó que era 99% mediante análisis de HPLC de sus derivados 87. Los datos analíticos coherentes con la bibliografía (Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 128, 6745 a 6754 (2006)). max (1 filmVcm - 3322 (ancho), 2942, 2864, 1462, 1045, 1011, 996, 882, 697, 675 * H RMN (300 MHz; CDCI 3) δ Η = 1.7 a 1.11 (m, 21 H, 6 x CH 3 3 x CH.), 1,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH), 2,03 ( m, 2H, CH 2), 2,82 (t, J = 7,9 Hz, 2H, CH 2), 4,40 (dd, J = 6,4, 5,5 Hz, 1H, CHOH), 7,17-7,32 (m, 5H, Archs) 13 C NMR (75 MHz; CDCfe) 5 C = 11,2 (3 x CH), 18,7 (6 x CH 3), 31,6 (CH 2), 39,7 (CH 2), 62,4 (CH), 86,1 (C), 108,5 (C), 126,1 (ARCH), 128,6 (4 x ARCH), 141,5 (ARC) m / z (ESI +) 339,2 [MNa] +. 299,2. 225,0 HRMS calculado (ESI +) para C 20 H 32 Osina [MNa] + 339,2114, encontrado 339,2127 Siguiendo un procedimiento modificado de Trost (... Trost, B. M. et al J. Am C em Soc 128, 6745- 6754 (2006).); Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 25 ml, 25 mmol, 2,5 eq.) a una solución de (S) -5-fenil-l - (tri / sopropylsilyl) pent-l-yn-3-ol 85 ( 3,165 g, 10 mmol, 1 eq.) en THF (95 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t. a. y después se inactivó mediante la adición de solución ac. NH 4 CI (50 ml). La mezcla se extrajo con Et 2 0 (3 x 40 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) antes de secarse (MgS0 4), se filtró y se concentró para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con gasolina / Et 2 0 (10: 1 a 9: 1), dando el producto del título 86 como un aceite transparente, incoloro (1,6 g, 99%). max (1 filmVcm - 3289 (ancho), 1603, 1496, 1454, 1300 (amplio), 1040, 1010, 744 * H RMN (400 MHz; CDCI 3) δ Η = 2,10 (. M, 3H, CH 2 OH), 2,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H, C≡CH), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2H, CH 2), 4,40 (m, 1H, CHOH), 7,25 (m, 3H, Archs) 13 C NMR (100 MHz; CDCI 3) 5 C = 31,4 (CH 2), 39,2 (CH 2), 61,7 (CHOH), 73,5 (C≡CH), 84,8 (C≡CH), 126,2 (2 x ArCH) , 128,6 (3 x ARCH), 141,2 (ARC) HRMS m / z (CI +) 161,1 [MH] + (15%), 155,1 (37%), 143,1 (88%), 119,1 (42%), 91,1 (100%) (CI +) calculado para CnH 13 0 [MH] + 161.0966, encontrado 161.0972 7G. (S) -5-fenil-l - (trimetilsilil) pent-l-yn-3-ol, 87 OH 2) Me 3 OH SiCI 86 87 Siguiendo un procedimiento de Trost (... Trost, B. M. et al J. Am C em Soc 128, 6745 a 6754 (2006).); / 7-butil-litio (2,5 M en hexanos, 474 Pl, 1,18 mmol, 3 eq.) Se añadió gota a gota a una solución de (S) -5-fenilpent-l-yn-3-ol 86 (63,3 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) en THF (1 ml) a -78 ° C. La mezcla se dejó calentar a 0 ° C y se agitó 30 min antes de enfriarse a -78 ° C. durante 1 h. durante 1 h. durante 1 h. referencias . MedlinePlus. . Associated Press. . . . . . . . . . Los New York Times. Alimentación EE. UU. y la Administración de Drogas (FDA). . . . . . . enlaces externos