Azatioprina 69

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Etiqueta: tableta azatioprina AZATHIOPRINE - . NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en el embalaje exterior del medicamento "href =" # "> Código NDC (s): 65841-602-01, 65841-602-05 Empaquetador: Cadila Healthcare Limited Categoría: PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS HUMANO DE LA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado del marketing: abreviado solicitud de nuevo fármaco Información de la etiqueta de drogas Updated 29 de noviembre de, 2011 Si usted es un consumidor o paciente visite la versión. recuadro de advertencia inmunosupresión crónica con azatioprina, un antimetabolito de purina aumenta el riesgo de cáncer en seres humanos. Los informes de malignidad incluyen el linfoma postrasplante y hepatosplénico linfoma de células T (HSTCL) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los médicos usan este medicamento deben ser muy familiarizados con este riesgo, así como con el potencial mutagénico tanto a hombres y mujeres y con posibles toxicidades hematológicas. Los médicos deben informar a los pacientes del riesgo de malignidad con azatioprina. Ver ADVERTENCIAS. La azatioprina es un antimetabolito inmunosupresor. Cada comprimido azatioprina sin recubrimiento destinada a administración oral contiene 50 mg de azatioprina. Además, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, povidona y almidón. La azatioprina es químicamente 6 - [(1-metil-4-nitro 1H-imidazol-5-il) tio] - purina 1H. La fórmula estructural de la azatioprina es: Es un derivado de imidazolilo de 6-mercaptopurina y muchos de sus efectos biológicos son similares a las del compuesto original. Azatioprina, la USP es un polvo de color amarillo pálido, sin olor. Es insoluble en agua, soluble en soluciones diluidas de hidróxidos alcalinos, poco solubles en ácidos minerales diluidos, muy ligeramente soluble en alcohol y en cloroformo. La sal de sodio de azatioprina es suficientemente soluble para hacer una solución de agua 10 mg / mL, que es estable durante 24 horas a 59C). La azatioprina es estable en solución a pH neutro o ácido, pero la hidrólisis de la mercaptopurina se produce en exceso de hidróxido de sodio (0,1 N), especialmente en el calentamiento. La conversión a la mercaptopurina también se produce en presencia de compuestos de sulfhidrilo tales como cisteína, glutatión, y sulfuro de hidrógeno. La azatioprina se absorbe bien tras la administración oral. radiactividad sérica máxima se produce en 1 a 2 horas después por vía oral 35 S-azatioprina y se desintegra con una vida media de 5 horas. Esto no es una estimación de la vida media de la azatioprina en sí, sino que es la tasa de atenuación de los 35 S-que contienen metabolitos de la droga. Debido a un amplio metabolismo, sólo una fracción de la radiactividad está presente como azatioprina. Las dosis habituales producen niveles sanguíneos de azatioprina, mercaptopurina y de derivados de ella, que son bajos (1 mcg / ml). Los niveles en sangre son de poco valor predictivo para la terapia ya que la magnitud y duración de los efectos clínicos se correlacionan con los niveles de tiopurina de nucleótidos en los tejidos en lugar de con los niveles de fármaco en plasma. La azatioprina y la mercaptopurina se une moderadamente a las proteínas séricas (30%) y son parcialmente dializable (ver SOBREDOSIS). La azatioprina es metabolizado a 6-mercaptopurina (6-MP). Ambos compuestos se eliminan rápidamente de la sangre y se oxidan o metilados en los eritrocitos y el hígado; sin azatioprina o mercaptopurina es detectable en la orina después de 8 horas. La activación de 6-mercaptopurina se produce a través de hipoxantina-guanina (HGPRT) y una serie de procesos multi-enzimáticas que implican quinasas para formar 6-tioguanina nucleótidos (6-TGNs) como metabolitos principales (véase el Esquema Metabolismo en la Figura 1). La citotoxicidad de la azatioprina es debido, en parte, a la incorporación de 6-TGN en el ADN. 6-MP se somete a dos de las principales rutas de inactivación (Figura 1). Una de ellas es la metilación del tiol, que es catalizada por la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), para formar el metabolito inactivo metil-6-MP (6-MEMP). actividad TPMT es controlado por un polimorfismo genético. 1, 2, 3 para los caucásicos y afroamericanos, aproximadamente el 10% de la población hereda un alelo TPMT no funcional (heterocigotos) que confieren actividad de la TPMT intermedia, y un 0,3% heredan alelos no funcionales dos TPMT (homocigotos) para baja o ausente TPMT actividad. alelos no funcionales son menos comunes en los asiáticos. actividad TPMT se correlaciona inversamente con 6-TGN niveles en los eritrocitos y presumiblemente otros tejidos hematopoyéticos, ya que estas células tienen la xantina oxidasa insignificante actividades (que participan en la otra vía de la inactivación), dejando la metilación TPMT como la única vía de la inactivación. Los pacientes con la actividad de la TPMT intermedia pueden estar en mayor riesgo de mielotoxicidad si reciben dosis convencionales de tabletas de azatioprina. Los pacientes con actividad baja o ausente TPMT tienen un mayor riesgo de desarrollar graves, mielotoxicidad en peligro la vida si reciben dosis convencionales de tabletas de azatioprina. 4-9 genotipado o fenotipado TPMT (actividad TPMT glóbulos rojos) pueden ayudar a identificar a los pacientes que están en un mayor riesgo de desarrollar toxicidad tabletas de azatioprina. 2, 3, 7, 8, resultados (actividad TPMT de eritrocitos) 9 fenotipificación precisa no son posibles en pacientes que han recibido transfusiones de sangre recientes (véase Precauciones: PRECAUCIONES. Interacciones con otros medicamentos. PRECAUCIONES: Pruebas de laboratorio y secciones Efectos adversos). Figura 1. Metabolismo de vía azatioprina: competir vías resultado la inactivación por TPMT o XO, o la incorporación de nucleótidos en el ADN citotóxicos. GMPS: guanosina monofosfato sintetasa; HGPRT: hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa; Expediente de PEI: La inosina monofosfato deshidrogenasa; Memp: metilmercaptopurina; MeMPN: metilmercaptopurina nucleótidos; nucleótidos; Thioguanine: TGN TIMP: monofosfato tioinosina; TPMT: tiopurina S-metiltransferasa; TU: ácido tioúrico; XO: La xantina oxidasa) (Adaptado de Farmacogenómica 2002; 3: 89-98; y Cancer Res 2001; 61: 5.810-5.816). Otra vía de inactivación es la oxidación, que es catalizada por la xantina oxidasa (XO) para formar ácido 6-tioúrico. La inhibición de la xantina oxidasa en pacientes tratados con alopurinol (Zyloprim) es la base para la reducción de la dosis de azatioprina se requiere en estos pacientes (ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos). Las proporciones de metabolitos son diferentes en los pacientes individuales, y esto probablemente representa el magnitud variable y duración de los efectos de la droga. El aclaramiento renal no es probablemente importante en la predicción de la eficacia biológica o toxicidades, a pesar de la reducción de la dosis se practica en pacientes con función renal deficiente. homoinjerto Supervivencia El uso de la azatioprina para la inhibición del rechazo de aloinjerto renal está bien establecido, el mecanismo (s) para esta acción son un tanto oscuro. El medicamento suprime la hipersensibilidad de tipo mediada por células y causa alteraciones variables en la producción de anticuerpos. Supresión de los efectos de las células T, incluyendo la ablación de la supresión de células T, es dependiente de la relación temporal con estímulo antigénico o injerto. Este agente tiene poco efecto sobre los rechazos de injertos establecidos o respuestas secundarias. Las alteraciones en las respuestas inmunes específicas o funciones inmunológicas en los receptores de trasplante son difíciles de relacionar específicamente a la inmunosupresión por azatioprina. Estos pacientes tienen respuestas subnormales a las vacunas, los bajos números de células T, y la fagocitosis anormal de células de sangre periférica, pero sus respuestas mitogénicas, inmunoglobulinas séricas, y las respuestas de anticuerpos secundarios son generalmente normales. Respuesta immunoinflammatory La azatioprina suprime manifestaciones de la enfermedad, así como la patología subyacente en modelos animales de enfermedad autoinmune. Por ejemplo, la gravedad de la artritis por adyuvante se reduce por azatioprina. Los mecanismos por los que la azatioprina afecta a las enfermedades autoinmunes no se conocen. La azatioprina es pruebas inmunosupresores, hipersensibilidad retardada y citotoxicidad celular siendo suprimida a un mayor grado que son las respuestas de anticuerpos. En el modelo de rata de artritis adyuvante, azatioprina se ha demostrado que inhibe la hiperplasia de los ganglios linfáticos, que precede a la aparición de los signos de la enfermedad. Tanto el inmunosupresor y efectos terapéuticos en modelos animales dependen de la dosis. La azatioprina se considera un fármaco de acción lenta y puede persistir efectos después de la droga ha sido descontinuado. tabletas Azatioprina se indican como un adjunto para la prevención del rechazo en homotrasplante renal. También está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa para reducir los signos y síntomas. homotrasplante renal tabletas Azatioprina se indican como un adjunto para la prevención del rechazo en homotrasplante renal. La experiencia con más de 16.000 trasplantes muestra un paciente supervivencia a 5 años del 35% al ​​55%, pero esto depende de los donantes, la altura de los antígenos HLA del donante, anti-o anti-B de células aloantıgeno anticuerpos y otras variables. El efecto de las tabletas de azatioprina en estas variables no se ha probado en ensayos controlados. Artritis Reumatoide tabletas Azatioprina están indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (RA) para reducir los signos y síntomas. Aspirina, no esteroides anti-inflamatorios y / o glucocorticoides en dosis bajas puede continuarse durante el tratamiento con azatioprina comprimidos. El uso combinado de tabletas de azatioprina con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no ha sido estudiada, ya sea para beneficio añadido o efectos adversos inesperados. El uso de tabletas de azatioprina con estos agentes no se puede recomendar. azatioprina comprimidos no debe administrarse a pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco. azatioprina comprimidos no deben ser utilizados para el tratamiento de la artritis reumatoide en mujeres embarazadas. Los pacientes con artritis reumatoide tratados previamente con agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalán, u otros) pueden tener un riesgo de malignidad prohibitivos si son tratados con azatioprina comprimidos. Los pacientes cáncer tratados con inmunosupresores, incluyendo azatioprina, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel. Los médicos deben informar a los pacientes del riesgo de malignidad con azatioprina. Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz ultravioleta se debe limitar el uso de ropa protectora y utilizar un protector solar con un factor de protección alto. pacientes con trasplante renal se sabe que tienen un mayor riesgo de malignidad, predominantemente cáncer de piel y células reticulares o tumores linfomatosa. El riesgo de linfomas post-trasplante puede aumentar en los pacientes que reciben un tratamiento agresivo con fármacos inmunosupresores como azatioprina. Por lo tanto, la terapia de fármaco inmunosupresor se debe mantener en los niveles eficaces más bajas. La información está disponible en el riesgo de malignidad con el uso de la azatioprina en la artritis reumatoide (ver Reacciones adversas). No ha sido posible definir el riesgo de malignidad precisa debido a la azatioprina. Los datos sugieren que el riesgo puede estar elevada en pacientes con artritis reumatoide, aunque inferior a la de los pacientes con trasplante renal. Sin embargo, la leucemia mielógena aguda, así como tumores sólidos han sido reportados en pacientes con artritis reumatoide que han recibido azatioprina. Enfermedad Inflamatoria Intestinal Después de la comercialización de los casos de linfoma de células T hepatosplénico (HSTCL), un tipo raro de linfoma de células T, han sido reportados en pacientes tratados con azatioprina. Estos casos han tenido un curso de enfermedad muy agresiva y han sido mortales. La mayoría de los casos reportados han ocurrido en pacientes con enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa y la mayoría fueron en varones adolescentes y adultos jóvenes. Algunos de los pacientes fueron tratados con azatioprina en monoterapia y algunos habían recibido tratamiento concomitante con un bloqueador de TNF en o antes del diagnóstico. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la azatioprina para el tratamiento de la enfermedad y la colitis ulcerosa de Crohn. leucopenia grave, trombocitopenia, anemias, incluyendo anemia macrocítica, y / o pueden producirse en pacientes pancitopenia siendo tratados con azatioprina. también se puede producir supresión de la médula ósea severa. Los pacientes con transferasa actividad intermedia tiopurina S-metilo (TPMT) pueden presentar un mayor riesgo de mielotoxicidad si reciben dosis convencionales de azatioprina. Los pacientes con actividad baja o ausente TPMT tienen un mayor riesgo de desarrollar graves, mielotoxicidad en peligro la vida si reciben dosis convencionales de azatioprina. genotipado o fenotipado TPMT pueden ayudar a identificar a los pacientes que están en un mayor riesgo de desarrollar toxicity.2-9 azatioprina (véase Precauciones: Pruebas de laboratorio). toxicidades hematológicas están relacionados con la dosis y pueden ser más graves en los pacientes con trasplante renal, cuyos homoinjerto está experimentando rechazo. Se sugiere que los pacientes tratados con azatioprina tienen un recuento sanguíneo completo, incluyendo recuento de plaquetas, semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, a continuación, mensuales o con mayor frecuencia si son necesarias modificaciones de dosis u otros cambios de terapia. se puede producir supresión hematológica retardada. la pronta reducción de la dosis o la retirada temporal del medicamento puede ser necesario si se produce una caída rápida en o persistentemente bajo recuento de leucocitos, u otra evidencia de depresión de la médula ósea. Leucopenia no se correlaciona con el efecto terapéutico; por lo tanto, la dosis no se debe aumentar intencionalmente para reducir el recuento de glóbulos blancos. Las infecciones graves son un peligro constante para los pacientes que recibieron inmunosupresión crónica, especialmente para los receptores de homoinjerto. Hongos,,, y las infecciones por protozoos bacterianas virales puede ser fatal y debe ser tratada vigorosamente. Reducción de la dosis de azatioprina y / o el uso de otros fármacos se debe considerar. Efecto sobre el esperma en animales La azatioprina se ha reportado que causa depresión temporal en la espermatogénesis y la reducción de la viabilidad de esperma y recuento de esperma en ratones a dosis 10 veces la dosis terapéutica humana; 10 un porcentaje reducido de apareamientos fértiles se produjo cuando los animales recibieron 5 mg / kg. 11 El embarazo Embarazo Categoría D. tabletas de azatioprina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. azatioprina comprimidos no deben administrarse durante el embarazo sin cuidadosa consideración de los riesgos y beneficios. Siempre que sea posible, el uso de tabletas de azatioprina en pacientes embarazadas debe ser evitado. Este medicamento no debe ser usado para el tratamiento de la artritis reumatoide en mujeres embarazadas. 12 tabletas Azatioprina son teratogénicos en conejos y ratones cuando se administra en dosis equivalentes a la dosis humana (5 mg / kg al día). Las anomalías incluyen malformaciones esqueléticas y anomalías viscerales. 11 inmunológica limitada y otras anomalías se han producido en unos pocos bebés nacidos de receptores de aloinjertos renales en las tabletas de azatioprina. En un informe detallado caso, documentado 13 linfopenia, la disminución de los niveles de IgG e IgM, la infección por CMV, y una disminución de la sombra del timo se observaron en un bebé nacido de una madre que recibieron 150 mg de azatioprina y prednisona 30 mg al día durante todo el embarazo. A las 10 semanas se normalizaron mayoría de las funciones. DeWitte et al informaron de pancitopenia y la deficiencia inmune grave en un bebé prematuro cuya madre recibió 125 mg de azatioprina y 12,5 mg de prednisona al día. 14 Ha habido dos informes publicados de los hallazgos físicos anormales. Williamson y Karp describen un bebé nacido con polidactilia preaxial cuya madre recibió azatioprina 200 mg al día y prednisona 20 mg cada dos días durante el embarazo. 15 Tallent et al describen un lactante con una gran mielomeningocele en la región lumbar superior, caderas dislocadas bilaterales, y el pie zambo equinovaro bilateral. El padre estaba en tratamiento con azatioprina a largo plazo. dieciséis Beneficio-riesgo debe sopesarse cuidadosamente antes de uso de tabletas de azatioprina en pacientes de potencial reproductivo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos para evitar quedarse embarazada. General Una reacción de hipersensibilidad gastrointestinal caracterizada por náuseas y vómitos severos ha sido reportado. Estos síntomas también pueden ir acompañados de diarrea, erupción cutánea, fiebre, malestar general, mialgias, elevaciones de las enzimas hepáticas, y en ocasiones, hipotensión. Los síntomas de toxicidad gastrointestinal más a menudo se desarrollan dentro de las primeras semanas de tratamiento con azatioprina y tabletas son reversibles con la suspensión del fármaco. La reacción puede repetirse dentro de horas después de la reexposición con una dosis única de tabletas de azatioprina. Información para los pacientes Los pacientes que se iniciaron en las tabletas de azatioprina deben ser informados de la necesidad de los recuentos de sangre periódicos mientras están recibiendo el medicamento y deben ser alentados a reportar cualquier sangrado o magulladuras inusuales a su médico. Se les debe informar del peligro de infección mientras recibe las tabletas de azatioprina y se les pidió que informe signos y síntomas de la infección a su médico. instrucciones de dosificación debe prestar especial atención al paciente, especialmente cuando las tabletas de azatioprina se administran en presencia de insuficiencia renal o de forma concomitante con alopurinol (ver Interacciones con otros medicamentos subsección y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Los pacientes deben ser advertidos de los riesgos potenciales del uso de tabletas de azatioprina durante el embarazo y durante el período de lactancia. El aumento del riesgo de malignidad después del tratamiento con azatioprina comprimidos se debe explicar al paciente. Pruebas de laboratorio Recuento sanguíneo completo (CBC) Monitoreo Los pacientes tratados con azatioprina comprimidos deben tener un recuento sanguíneo completo, incluyendo recuento de plaquetas, semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, a continuación, mensuales o con mayor frecuencia si son necesarias modificaciones de dosis u otros cambios de terapia. Prueba de TPMT Se recomienda que se considere la posibilidad ya sea de genotipo o fenotipo pacientes para TPMT. métodos de fenotipado y genotipado están disponibles comercialmente. Los alelos no funcionales más comunes asociados con niveles reducidos de actividad de la TPMT son TPMT * 2, TPMT * 3A y TPMT * 3C. Los pacientes con dos alelos no funcionales (homocigotos) tienen una actividad baja o ausente TPMT y los que tienen un alelo no funcional (heterocigoto) tienen una actividad intermedia. fenotipificación precisa resultados (actividad TPMT de eritrocitos) no son posibles en pacientes que han recibido transfusiones de sangre recientes. TPMT prueba también puede ser considerado en pacientes con resultados anormales de CBC que no responden a la reducción de la dosis. la interrupción del tratamiento temprano en estos pacientes es aconsejable. TPMT prueba no se puede suplir la vigilancia sanguíneo completo COUNT (CBC) en pacientes tratados con Azatioprina comprimidos (ver Farmacología clínica. ADVERTENCIAS. Las reacciones adversas y Dosis y Administración). Interacciones con la drogas El uso con alopurinol Una de las vías para la inactivación de la azatioprina es inhibida por alopurinol. Los pacientes que recibieron tabletas de azatioprina y alopurinol concomitantemente deben tener una reducción de la dosis de tabletas de azatioprina, a aproximadamente ⅓ a la dosis habitual. Se recomienda que una reducción de la dosis o terapias alternativas considerarse para pacientes con una actividad baja o ausente TPMT que recibieron tabletas de azatioprina y alopurinol, porque ambas vías de TPMT e inactivación XO se ven afectados (ver Farmacología clínica ADVERTENCIAS PRECAUCIONES:.. Pruebas de laboratorio y secciones REACCIONES ADVERSAS ). El uso con Aminosalicilatos Hay evidencia in vitro de que los derivados aminosalicilatos (por ejemplo, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina o) inhiben la enzima TPMT. El uso concomitante de estos agentes con azatioprina comprimidos debe hacerse con precaución. Su uso con otros agentes que afectan Myelopoesis Los fármacos que pueden afectar la producción de leucocitos, incluyendo cotrimoxazol, pueden conducir a leucopenia exagerada, especialmente en receptores de trasplante renal. Uso con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina El uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina para controlar la hipertensión en pacientes con azatioprina se ha informado de inducir anemia y leucopenia grave. El uso con warfarina azatioprina comprimidos pueden inhibir el efecto anticoagulante de la warfarina. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Uso con ribavirina El uso de ribavirina para la hepatitis C en pacientes que reciben azatioprina se ha informado de inducir pancitopenia grave y puede aumentar el riesgo de mielotoxicidad relacionados con azatioprina. Se requiere deshidrogenasa monofosfato de inosina (IMDH) para una de las vías metabólicas de la azatioprina. La ribavirina es conocida para inhibir IMDH, lo que conduce a la acumulación de un metabolito de la azatioprina, 6-methylthioionosine monofosfato (6MTITP), que se asocia con mielotoxicidad (neutropenia, trombocitopenia y anemia). Los pacientes que reciben azatioprina con ribavirina se deben realizar hemogramas completos, incluyendo recuento de plaquetas, supervisado por semana durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, después mensualmente o con mayor frecuencia si los cambios de dosis o de otro tipo de terapia son necesarias. El embarazo: Embarazo Categoría D. Véase la sección ADVERTENCIAS. Las madres lactantes No se recomienda el uso de tabletas de azatioprina en las madres lactantes. Azatioprina o sus metabolitos se transfieren en niveles bajos, tanto por vía transplacentaria y en la leche materna. 17, 18, 19 Debido al potencial de tumorigenicidad demostrado por azatioprina, una decisión debe ser tomada si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de la azatioprina en pacientes pediátricos. El director y los efectos tóxicos potencialmente graves de tabletas azatioprina son hematológica y gastrointestinal. Los riesgos de infección secundaria y los tumores malignos son también significativos (ver Advertencias). La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y la duración de tabletas azatioprina, así como sobre la enfermedad subyacente del paciente o terapias concomitantes. La incidencia de las toxicidades hematológicas y neoplasia encontradas en grupos de receptores de homoinjerto renal es significativamente mayor que en los estudios que emplean tabletas azatioprina para la artritis reumatoide. Las incidencias relativas en los estudios clínicos se resumen a continuación: hematológica La leucopenia y / o trombocitopenia dependen de la dosis y pueden ocurrir tarde en el curso de la terapia con pastillas azatioprina. reducción de la dosis o la retirada temporal pueden producir la reversión de estas toxicidades. La infección puede ocurrir como una manifestación secundaria de la supresión de la médula ósea o leucemia, pero la incidencia de la infección en homotrasplante renal es de 30 a 60 veces mayor que en la artritis reumatoide. se ha informado de anemias, incluyendo la anemia macrocítica y / o sangrado. genotipado TPMT o el fenotipo pueden ayudar a identificar pacientes con una actividad baja o ausente TPMT (homocigotos para alelos no funcionales) que están en mayor riesgo de severa mielosupresión, que amenaza la vida de las tabletas de azatioprina (ver Farmacología clínica Advertencias y precauciones:. Pruebas de laboratorio). La muerte asociado a pancitopenia ha sido reportada en pacientes con una actividad TPMT ausente recibir azatioprina. 6, 20 Gastrointestinal Las náuseas y los vómitos pueden ocurrir dentro de los primeros meses de tratamiento con las tabletas de azatioprina, y en aproximadamente el 12% de los 676 pacientes con artritis reumatoide. La frecuencia de la perturbación gástrica a menudo se puede reducir mediante la administración de la droga en dosis divididas y / o después de las comidas. Sin embargo, en algunos pacientes, las náuseas y los vómitos pueden ser graves y pueden estar acompañados por síntomas tales como diarrea, fiebre, malestar y mialgias (ver Precauciones). Vómitos con dolor abdominal puede ocurrir en raras ocasiones con una pancreatitis hipersensibilidad. Hepatotoxicidad manifiesta por la elevación de la fosfatasa alcalina en suero, bilirrubina y / o transaminasas séricas se sabe que se produce tras el uso de azatioprina, principalmente en receptores de aloinjertos. La hepatotoxicidad ha sido infrecuente (menos de 1%) en pacientes con artritis reumatoide. Hepatotoxicidad después del trasplante ocurre con mayor frecuencia dentro de los 6 meses del trasplante y es generalmente reversibles tras la interrupción de las tabletas de azatioprina. Una enfermedad veno-oclusiva hepática rara, pero mortal asociados con la administración crónica de azatioprina se ha descrito en pacientes trasplantados y en un paciente que recibe las tabletas de azatioprina panuveitis. 21, 22, 23 de medición periódica de transaminasas séricas, fosfatasa alcalina, bilirrubina y está indicado para la detección temprana de hepatotoxicidad. Si la enfermedad veno-oclusiva hepática se sospecha clínicamente, tabletas de azatioprina deben ser retirados de forma permanente. Otros Se han reportado efectos secundarios adicionales de baja frecuencia. Estos incluyen erupciones cutáneas, alopecia, fiebre, artralgias, diarrea, esteatorrea, balance negativo de nitrógeno, neumonitis intersticial reversible y linfoma de células T hepatosplénico (véase Advertencias - neoplasia maligna), y el síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda). La DL50 oral s para dosis únicas de tabletas de azatioprina en los ratones y las ratas son 2500 mg / kg y 400 mg / kg, respectivamente. Las dosis muy grandes de este antimetabolito pueden dar lugar a hipoplasia medular, sangrado, infección y muerte. Alrededor del 30% de la azatioprina se une a las proteínas séricas, pero aproximadamente el 45% se elimina durante una hemodiálisis de 8 horas. 24 Un solo caso se ha informado de un paciente de trasplante renal que ingirió una dosis única de 7500 mg de azatioprina. Las reacciones tóxicas inmediatas fueron náuseas, vómitos y diarrea, seguido de leucopenia leve y anomalías leves en la función hepática. El recuento de glóbulos blancos, SGOT, bilirrubina y volvió a 6 días normales después de la sobredosis. TPMT prueba no se puede suplir la vigilancia sanguíneo completo COUNT (CBC) en pacientes tratados con Azatioprina tabletas. genotipado TPMT o fenotipificación se pueden utilizar para identificar a los pacientes con la actividad TPMT ausente o reducida. Los pacientes con actividad baja o ausente TPMT tienen un mayor riesgo de desarrollar graves, mielotoxicidad en peligro la vida de las tabletas de azatioprina si se dan las dosis convencionales. Los médicos pueden considerar terapias alternativas para los pacientes que tienen actividad de la TPMT baja o ausente (homocigotos para alelos no funcionales). azatioprina comprimidos deben administrarse con precaución a pacientes que tienen un alelo no funcional (heterocigotos) que están en riesgo para la actividad de TPMT reducida que pueden conducir a la toxicidad si se dan las dosis convencionales. reducción de la dosis se recomienda en pacientes con actividad reducida de TPMT. la interrupción del tratamiento temprano puede ser considerado en pacientes con resultados anormales de CBC que no responden a la reducción de la dosis. homotrasplante renal La dosis de comprimidos azatioprina requeridas para prevenir el rechazo y minimizar la toxicidad variará con cada paciente; esto requiere un manejo cuidadoso. La dosis inicial es generalmente de 3 a 5 mg / kg al día, comenzando en el momento del trasplante. tabletas Azatioprina se dan generalmente como una sola dosis diaria en el día de, y en una minoría de los casos 1 a 3 días antes, el trasplante. reducción de la dosis a niveles de mantenimiento de 1-3 mg / kg al día es generalmente posible. La dosis de azatioprina comprimidos no debe aumentarse a niveles tóxicos a causa de rechazo amenazada. La interrupción puede ser necesario para hematológica grave o otro tipo de toxicidad, incluso si el rechazo del homoinjerto puede ser una consecuencia de la retirada del fármaco. Artritis Reumatoide tabletas de azatioprina se dan generalmente sobre una base diaria. La dosis inicial debe ser de aproximadamente 1,0 mg / kg (50 a 100 mg) administrado como una dosis única o en un horario dos veces al día. La dosis se puede incrementar, a partir de las 6 a 8 semanas y, posteriormente, por los pasos a intervalos de 4 semanas, si no hay toxicidades graves y si la respuesta inicial no es satisfactoria. aumento de la dosis debe ser de 0,5 mg / kg al día, hasta una dosis máxima de 2,5 mg / kg por día. La respuesta terapéutica se produce después de varias semanas de tratamiento, generalmente de 6 a 8; una prueba adecuada debe ser de un mínimo de 12 semanas. Los pacientes no mejoraron después de 12 semanas pueden ser considerados refractarios. azatioprina comprimidos se pueden continuar a largo plazo en pacientes con respuesta clínica, pero los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente, y la reducción gradual de la dosis se debe intentar reducir el riesgo de toxicidad. La terapia de mantenimiento debe estar a la dosis efectiva más baja, y la dosis dada puede ser rebajado decrementally con los cambios de 0,5 mg / kg o aproximadamente 25 mg al día cada 4 semanas, mientras que otra terapia se mantiene constante. La duración óptima de tabletas azatioprina mantenimiento no se ha determinado. azatioprina comprimidos pueden interrumpirse bruscamente, pero son posibles efectos retardados. Uso en la disfunción renal pacientes relativamente oligúricos, especialmente aquellos con necrosis tubular en el período de trasplante postcadaveric inmediata, pueden tener retraso del aclaramiento de tabletas de azatioprina o sus metabolitos, pueden ser particularmente sensibles a este fármaco, y por lo general se administran dosis más bajas. Azatioprina Tablets USP, 50 mg son de color amarillo, redondos, planos y biselados tabletas de última generación con bisect en un lado; un lado de la bisect Marcado con logo de y otro lado es liso y se suministran como sigue: NDC 65841-602-01 en frascos de 100 comprimidos NDC 65841-602-05 en frascos de 500 comprimidos ALMACENAMIENTO Almacenar a 20 F) [Ver Temperatura ambiente controlada USP] en ​​un lugar seco y protegido de la luz. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Lennard L. La farmacología clínica de la 6-mercaptopurina. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 329-339. farmacogenética Weinshilboum R. tiopurina: estudios clínicos y moleculares de la tiopurina metiltransferasa. Drug Metab Dispos. 2001; 29: 601-605. McLeod NS, Siva C. Los tiopurina S-metiltransferasa gen locus implicaciones para la farmacogenómica clínicos. Farmacogenómica. 2002; 3: 89-98. Anstey A, Lennard L, Mayou SC, et al. 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